Maux de tête au service des urgences (ED) - Un réseau de recherche multicentrique pour optimiser le traitement des migraines à l'urgence

Corticostéroïdes parentéraux comme traitement adjuvant des migraines :

A. Vue d'ensemble/Objectifs : Cinq millions d'Américains se présentent aux services d'urgence (ED) chaque année avec des maux de tête [1]. La majorité de ces patients ont des migraines [2,3]. Les médicaments parentéraux dont les bienfaits ont été prouvés pour les migraines aiguës comprennent les triptans [4], les antagonistes des récepteurs de la dopamine [5-11], les non-stéroïdiens [12] et la dihydroergotamine [13]. Bien que ces classes distinctes de médicaments soient souvent efficaces pour le traitement des migraines aiguës, leur utilisation est compliquée par les échecs thérapeutiques [4,9,14], la récurrence des maux de tête [15,16] et les effets secondaires [17], qui sont préoccupants pour les patients souffrant de migraines [18]. Le médicament idéal, qui soulagerait rapidement la douleur migraineuse sans récidive de la douleur ni effet secondaire, n'a pas encore été identifié.

Le rôle des corticoïdes dans les migraines aiguës est mal défini. Bien qu'utilisée chez les patients souffrant de migraines réfractaires, cette classe de médicaments n'est pas largement utilisée dans les crises de migraine typiques. Cependant, des données cliniques limitées suggèrent que les corticostéroïdes diminuent le taux de céphalées récurrentes [19-21] et pourraient diminuer la douleur d'une crise aiguë [22]. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour définir le rôle des corticostéroïdes dans le traitement des céphalées migraineuses aiguës à l'urgence.

Objectif spécifique : L'objectif spécifique de cette étude est de déterminer l'efficacité de dix milligrammes de dexaméthasone parentérale en tant que traitement adjuvant pour le traitement des migraines aux urgences.

Hypothèse principale : Vingt-quatre heures après l'administration du médicament, un plus grand pourcentage de sujets migraineux ayant reçu de la dexaméthasone auront :

• soulagement soutenu des maux de tête sans douleur; et
• aucune altération fonctionnelle liée aux céphalées par rapport aux sujets ayant reçu le placebo.

Les deux groupes recevront également la norme de soins.

Hypothèse secondaire : Deux heures après l'administration du médicament, un plus grand pourcentage de sujets migraineux qui ont reçu de la dexaméthasone n'auront plus mal à la tête, comparativement aux sujets qui ont reçu un placebo.

B. Contexte et signification :

Malgré un traitement standard, un grand pourcentage de migraineux d'urgence continuent de souffrir de maux de tête après leur sortie de l'urgence. Des céphalées récurrentes ou persistantes d'intensité modérée ou sévère sont survenues chez 14 à 43 % des sujets 24 heures après leur sortie dans le cadre d'essais cliniques sur la migraine à l'urgence [20,23,24]. Dans une population canadienne, 45 % des patients souffrant de céphalées ont signalé une altération fonctionnelle liée à la céphalée dans les 24 heures suivant leur sortie de l'urgence [16].

Certains rapports indiquent que les corticostéroïdes diminuent le taux et l'intensité des migraines récurrentes [19-21]. Cependant, les chercheurs n'ont trouvé aucun essai clinique sur les corticostéroïdes utilisant les mesures et les résultats recommandés [25] dans une population migraineuse. A leur connaissance, aucun essai clinique contrôlé n'a testé l'efficacité des corticostéroïdes comme traitement primaire abortif de la migraine.

Bien que la pathogenèse des migraines ne soit pas complètement comprise, une inflammation neurogène stérile est considérée comme la clé de la voie génératrice de douleur qui se produit dans les migraines aiguës [15]. Les corticostéroïdes atténuent théoriquement cette inflammation et diminuent la douleur et la durée des crises de migraine aiguë.

Une dose de dexaméthasone intraveineuse a été bien tolérée chez les migraineux [20]. Si ce médicament s'avère efficace pour les migraines, cela représenterait une contribution substantielle à la médecine des maux de tête, un outil efficace dans l'arsenal des médecins d'urgence et une méthode peu coûteuse et sûre pour diminuer la douleur et la souffrance des patients souffrant de migraine ED.

C.Méthodes :

C1. Aperçu : Il s'agira d'un essai de recherche clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo testant l'efficacité du phosphate de sodium de dexaméthasone par voie intraveineuse comme traitement adjuvant des migraines aiguës. Tous les sujets recevront un médicament anti-migraineux standard pour leurs migraines. De plus, ils recevront soit dix milligrammes de phosphate de sodium de dexaméthasone par voie intraveineuse, soit une quantité comparable de placebo. Les sujets seront suivis par téléphone 24 heures après l'administration des médicaments.

C2. Sites d'étude : Les sites d'étude comprendront les services d'urgence du Montefiore Medical Center, du Jacobi Medical Center, du New York Presbyterian Hospital, du St. Luke's Medical Center, du Bellevue Medical Center et du Kings County Medical Center.

C3. Sélection des participants : Le médecin urgentiste traitant orientera tous les patients adultes qui se présentent avec une plainte principale de maux de tête pendant les heures régulières des collecteurs de données. Sous la supervision des enquêteurs du site, les collecteurs de données informeront les patients de l'étude et demanderont leur consentement pour participer à cette étude en tant que sujets humains. Les collecteurs de données incluront dans cette étude tout patient qui a une migraine telle que définie par l'International Headache Society (IHS-2003 1.1 migraine sans aura ; 1.2 migraine avec aura). Les patients seront également inclus s'ils ont une migraine probable IHS (IHS-2003 1.6.1 & 1.6.2) [26] ayant duré entre 72 et 168 heures. En d'autres termes, les patients seront également inclus si leur céphalée répond à tous les critères de migraine de l'IHS, sauf que la durée de la céphalée a été comprise entre 73 et 168 heures. Ces patients migraineux probables seront inclus car ils représentent un sous-ensemble substantiel de patients souffrant de céphalées primaires à l'urgence (Friedman, et. al., données non publiées) et parce que la majorité des patients ayant une migraine probable invalidante et des antécédents de céphalées similaires répondront aux médicaments spécifiques à la migraine [27].

Les patients seront exclus si le médecin urgentiste a l'intention d'effectuer une ponction lombaire au service des urgences, car la ponction lombaire a une association indépendante avec les scores de douleur des céphalées sur 24 heures. Les patients seront exclus pour des déficits neurologiques focaux objectifs persistants, tels que déterminés par le médecin traitant, de peur de confondre un accident vasculaire cérébral avec une migraine compliquée, ou pour des signes et symptômes concernant d'autres causes de céphalées secondaires malignes telles que la méningite, l'hémorragie sous-arachnoïdienne, la carotide dissection ou masse intracrânienne. Les patients seront également exclus pour des températures supérieures à 100,3 degrés, une grossesse ou un allaitement, ou une allergie ou une intolérance à l'un des médicaments à l'étude. Les patients ne peuvent s'inscrire qu'une seule fois. Les patients de plus de 64 ans seront exclus, par crainte d'un risque accru de réactions indésirables aux médicaments à l'étude et d'un risque accru de maux de tête secondaires. Les patients qui ne répondent pas aux critères d'inscription auront des variables démographiques de base et des maux de tête enregistrées.

C4. Randomisation et aveugle : La randomisation doit être effectuée par le pharmacien chercheur du Montefiore Medical Center en blocs de six à l'aide de tableaux de nombres aléatoires générés par ordinateur disponibles en ligne. La randomisation sera stratifiée par site d'étude. Dans un ordre déterminé par les tables de nombres aléatoires, le pharmacien insère les médicaments dans des flacons et place ces flacons dans des sacs de recherche en papier brun numérotés séquentiellement. Les sacs de recherche seront distribués par courrier express par lots de six aux chercheurs de chaque site. Les sacs de recherche seront entreposés sur chaque site dans un endroit verrouillé accessible aux collecteurs de données. Lorsqu'un sujet a été identifié, le contenu de chaque sac de recherche sera administré par une infirmière clinicienne. L'affectation ne sera connue que du pharmacien chercheur. Cependant, la mission accompagnera chaque sac de recherche, scellée dans une petite enveloppe manille, au cas où une urgence médicale exigerait que la mission soit révélée.

C5. Mesures:

C5a. Échelle catégorielle : Comme mesure principale, cet essai utilisera l'échelle descriptive à quatre points recommandée pour une utilisation dans la recherche sur la migraine [25]. Sur cette échelle, les sujets sont invités à caractériser leur douleur migraineuse comme "aucune, légère, modérée ou sévère".

C5b. Échelle d'incapacité : une échelle catégorique descriptive sera utilisée pour caractériser l'incapacité liée aux maux de tête du sujet. Sur cette échelle, les sujets décrivent leur handicap comme « 1) aucun ; 2) légèrement handicapé (ayant un peu de difficulté à faire ce que je fais habituellement) ; 3) modérément handicapé (ayant beaucoup de difficulté à faire ce que je fais habituellement et ce que je peux ne faire que des activités très mineures); ou 4) gravement affaibli (nécessitant le repos au lit) » [25].

C5c. Échelle d'évaluation numérique de la douleur : une échelle d'évaluation numérique verbale en 11 points de la douleur sera un outil de mesure secondaire pour cet essai. Sur cette échelle, on demande aux sujets de décrire leur douleur sous la forme d'un nombre compris entre zéro et dix, zéro étant aucune douleur et dix étant la pire douleur imaginable. Il a été démontré que cette échelle fonctionne de manière comparable à une échelle visuelle analogique, tout en étant plus facile à administrer [28].

C6.Résultats : Le critère de jugement principal sera le pourcentage de sujets qui atteignent et maintiennent un état "sans douleur de tête". Une « céphalée sans douleur » persistante est le résultat recommandé pour la recherche clinique sur la migraine [25]. Les sujets seront considérés comme ayant atteint le résultat principal s'ils atteignent un état sans douleur à l'urgence et le maintiennent tout au long de la période de 24 heures après avoir reçu le médicament à l'étude. Le résultat principal alternatif sera le nombre de sujets qui ne signalent aucune incapacité liée aux maux de tête pendant la période suivant la sortie de l'urgence. Le critère de jugement secondaire majeur sera le pourcentage de sujets qui signalent un statut « sans douleur de tête » deux heures après l'administration du médicament.

Les autres critères de jugement secondaires incluent les taux de soulagement soutenu des maux de tête (douleur modérée ou sévère devenant et se maintenant à un niveau léger ou nul), changement du NRS sur deux heures (NRSbaseline-NRS2hours), changement du NRS sur 24 heures (NRSbaseline-NRS24hours), besoin d'un médicament de secours avant deux heures, besoin de médicaments analgésiques après la sortie de l'urgence, symptômes associés (en particulier : faiblesse, somnolence, étourdissements), visites imprévues chez un prestataire de soins dans les 24 heures suivant l'administration du médicament et pourcentage de patients qui répondent par l'affirmative à la question « Voulez-vous recevoir le même médicament la prochaine fois que vous viendrez aux urgences ? »

C7. Collecte de données, saisie de données et sauvegarde : la saisie de données et le suivi des sujets seront réalisés en tirant parti de l'infrastructure de recherche en place au Département de médecine d'urgence de l'Albert Einstein College of Medicine. Cinq assistants de recherche à temps plein et un commis de recherche sont financés par le département. Les assistants de recherche sont des techniciens médicaux, des employés à temps plein qui possèdent une vaste expérience en recherche clinique et qui ont réussi les cours requis en éthique de la recherche. Ces assistants de recherche travaillent à l'ED de Montefiore pendant toutes les heures de fonctionnement.

Le processus initial de collecte de données sera effectué par les collecteurs de données sur chaque site individuel. Ces collecteurs de données seront différents dans chaque ED, en fonction des ressources de l'ED individuel. À Montefiore et Jacobi, les collecteurs de données sont des employés salariés, formés, de niveau technicien, qui ont réussi les cours requis en éthique de la recherche. Les collecteurs de données seront formés pour cette étude particulière par le chercheur principal et les chercheurs du site. Leur formation comprendra des simulations de rencontres avec des patients. Les collecteurs de données utiliseront un instrument de collecte de données standardisé pour collecter des informations de base, des scores de douleur et des effets secondaires au service des urgences. Une fois les données du service d'urgence obtenues, l'instrument de collecte de données sera photocopié et faxé à un commis à la recherche dédié au département de médecine d'urgence de l'Albert Einstein College of Medicine. Le télécopieur récepteur est un télécopieur privé sécurisé dans un bureau derrière deux portes verrouillées.

Le commis à la recherche sera responsable d'obtenir les informations de suivi de 24 heures. À un moment pré-arrangé avec le sujet avant la sortie du sujet de l'ED, le commis à la recherche appellera le sujet et obtiendra des informations de suivi de 24 heures en lisant les questions de l'instrument de collecte de données. Un suivi de vingt-quatre heures à effectuer en dehors des heures de bureau sera effectué par les assistants de recherche de Montefiore, qui couvrent l'urgence 24 heures sur 24, sept jours sur sept. Ces assistants de recherche récupéreront les instruments de collecte de données télécopiés, obtiendront les informations de suivi, puis retourneront les instruments de collecte de données au commis à la recherche.

Le commis à la recherche saisira toutes les données dans la saisie de données SPSS V.11. Les instruments de collecte de données remplis seront envoyés à un deuxième commis à la recherche qui saisira les données une deuxième fois dans le même programme SPSS. Une fois tous les dix sujets saisis, les données seront sauvegardées et stockées sur trois ordinateurs différents sur deux campus distincts. Avant toute analyse, les deux ensembles de données seront comparés. Les écarts seront corrigés en utilisant l'instrument initial de collecte de données comme source. La version originale de chaque instrument de collecte de données sera conservée dans une armoire verrouillée sur son site d'origine.

C8. Médicaments : en plus des médicaments à l'étude ou du placebo, tous les sujets recevront un traitement antimigraineux standard. Le médicament antimigraineux/analgésique optimal pour les patients souffrant de migraines aiguës n'a pas encore été défini. Les chercheurs ont donc choisi le métoclopramide intraveineux, un antagoniste des récepteurs de la dopamine efficace, sûr, largement disponible et économique, comme traitement de la migraine pour ce procès. Les antagonistes dopaminergiques parentéraux sont recommandés pour une utilisation dans l'ED29 et sont plus couramment utilisés que les triptans dans le cadre de l'ED [1,16]. Le métoclopramide s'est avéré au moins aussi efficace que le sumatriptan sous-cutané pour réduire la douleur [7,8] avec des limitations d'activité comparables de deux heures [30]. Les chercheurs utiliseront 20 milligrammes de métoclopramide par voie intraveineuse, une dose modérée par rapport à leurs travaux antérieurs [23,30]. En plus du métoclopramide, chaque sujet recevra également 25 mg de diphenhydramine pour prévenir l'akathisie et d'autres réactions extra-pyramidales au métoclopramide [31]. Cette association de métoclopramide et de diphenhydramine est couramment utilisée en milieu d'urgence et ne provoque pas de somnolence significative ni d'altération des activités chez les migraineux à deux heures [30]. Les chercheurs considèrent l'effet anti-migraineux potentiel de la diphenhydramine [32] comme un avantage supplémentaire pour leurs sujets. Le métoclopramide, la diphénhydramine et le médicament à l'étude seront placés dans un sac de 50 cc de solution saline normale et administrés par goutte-à-goutte intraveineux lent pendant vingt minutes.

Les sujets qui ont besoin d'un médicament de secours pour des maux de tête persistants recevront 20 mg supplémentaires de métoclopramide par voie intraveineuse. Cette dose supplémentaire de métoclopramide fait partie d'un protocole basé sur l'urgence qui a démontré un taux élevé de soulagement de la douleur et de satisfaction des patients avec un minimum d'effets secondaires [23,30].

Les sujets qui ont besoin de plus d'analgésiques recevront une combinaison d'ibuprofène et d'opiacés oraux à la discrétion du médecin traitant.

Tous les sujets sortiront de l'urgence avec deux comprimés de 400 mg d'ibuprofène à prendre au besoin pour la récurrence des maux de tête. L'ibuprofène est un traitement efficace contre la migraine [9].

C9. Analyse intermédiaire, règles d'arrêt et calcul de la taille de l'échantillon : une analyse intermédiaire sera effectuée pour détecter une supériorité écrasante de l'intervention. Un comité de suivi des données se réunira après l'inscription de 126 sujets. Le comité recherchera une différence statistiquement significative dans le résultat principal ou une divergence dans le taux d'effets indésirables (mesuré par le taux d'hospitalisation pour réaction indésirable présumée aux médicaments). Les médicaments utilisés dans cette étude sont bien connus de la communauté médicale et couramment utilisés. Ni la maladie ni les médicaments ne causent de décès ou d'incapacité permanente importante. Par conséquent, bien que les enquêteurs surveilleront les effets indésirables qui se produisent au cours de cet essai, ils ne prévoient pas que cela aura un effet significatif sur le résultat.

Il existe de nombreuses approches différentes pour le calcul des critères d'importance qui peuvent être utilisées dans les analyses intermédiaires, et peuvent donc être utilisées pour mettre fin à un essai avant que les données complètes ne soient collectées. Les chercheurs ont choisi une approche intermédiaire, basée sur la procédure d'O'Brien-Fleming [33] et ont fixé le critère de test intermédiaire à 0,01 et le critère de test final à 0,04. En utilisant un critère de signification de 0,04 et un test bilatéral, cette étude nécessitera que 100 sujets dans chaque groupe, pour un total de 200 sujets, aient une puissance de 80 % pour produire un résultat statistiquement significatif. Ce calcul suppose que la différence dans les proportions de maux de tête persistants sans douleur est de 0,20, plus précisément de 0,30 contre 0,50 (le taux de maux de tête persistants sans douleur 24 heures après la sortie du service d'urgence dans un précédent essai de métoclopramide à dose similaire était de 30 % [30]) . L'effet clinique recherché est comparable à un nombre nécessaire à traiter de cinq, le plus grand nombre nécessaire à traiter jugé important à découvrir pour ce processus pathologique auto-limité. L'analyse intermédiaire aura une puissance suffisante (0,80) pour découvrir une différence statistiquement significative (alpha=0,01) si la différence entre les deux groupes est de 30 % (0,60 contre 0,30).

C10. Co-Variables : Les variables suivantes seront évaluées :

C10a. Allodynie cutanée : l'allodynie cutanée est ressentie comme un marqueur de migraines plus réfractaires [34] et peut être testée en frottant légèrement un morceau de gaze 4 x 4 sur le visage du sujet [35]. Les collecteurs de données évalueront chaque sujet pour l'allodynie cutanée avant l'administration de médicaments.

C10b. Durée de la céphalée : bien que susceptible d'être colinéaire avec l'allodynie, cette co-variable pourrait être associée à des céphalées réfractaires de 24 heures [20].

C10c. Pré-médication : dans des travaux antérieurs, bien que 25 % de la population des investigateurs n'aient pris aucun médicament analgésique avant la présentation à l'urgence, cette co-variable n'a pas confondu l'association entre le médicament à l'étude et l'absence de douleur persistante [30]. Néanmoins, les enquêteurs enregistreront tous les médicaments pertinents pour la migraine utilisés par leurs sujets avant la présentation à l'urgence, les regrouperont par classe et détermineront si cette co-variable a une relation avec les principaux résultats.

C11d. Aura : les enquêteurs ne connaissent aucune association documentée entre l'aura et les corticostéroïdes, mais ce sujet n'a pas été suffisamment exploré.

C11e. Médicaments prophylactiques : Dans des travaux antérieurs [30], seule une petite minorité de migraineux ED prenaient des médicaments prophylactiques. Cependant, ces patients représentent un sous-ensemble de migraineux avec une maladie plus grave.

C11f. Migraines chroniques : Seule une petite minorité de migraineux ED peuvent être classés comme chroniques (Friedman, données non publiées). Cependant, ces patients représentent un sous-ensemble de migraineux à haut risque de céphalées récurrentes sur 24 heures.

C11g. Céphalées de rebond médicamenteux : ce diagnostic n'a pas été suffisamment exploré dans le cadre des services d'urgence et concerne les patients souffrant de céphalées compliquées. Les investigateurs n'excluront pas ces patients de cette étude car ils sont susceptibles de bénéficier de cette intervention [21].

C11h. Site : Pour tenir compte des différences spécifiques au site qui influencent les résultats, les sujets de chaque site seront randomisés en blocs de six pour éviter une représentation inégale d'un site particulier dans l'un ou l'autre bras. Cela empêchera un site d'influencer excessivement l'étude.

C11i. Race/Ethnie : Ceci sera basé sur le rapport du sujet. La signification de cette co-variable pour cette étude est inconnue.

C11j. Âge : Cela sera enregistré. La signification de cette co-variable pour cette étude est inconnue.

C12k.Gender : Cela sera enregistré. La signification de cette co-variable pour cette étude est inconnue.

C12. Analyse : Les données seront analysées en « intention de traiter ». Une fois qu'un patient est randomisé et reçoit la dexaméthasone, ses scores de douleur seront inclus dans l'analyse sur 24 heures, qu'il ait reçu ou non un médicament de secours ou qu'il ait terminé le protocole. Cependant, les sujets perdus de vue seront exclus de l'analyse primaire (une analyse de sensibilité sera menée dans laquelle les sujets perdus de vue sont supposés avoir un mauvais résultat). L'inscription à l'étude se poursuivra jusqu'à ce que le nombre prédéterminé de sujets ait atteint le critère d'évaluation principal. L'analyse du chi carré sera utilisée pour comparer les taux. Les tests t des étudiants seront utilisés pour comparer les différences moyennes dans les scores de douleur. Des modèles de régression multivariés seront utilisés pour analyser l'influence des co-variables discutées ci-dessus, en particulier l'allodynie, la durée des maux de tête et l'utilisation de médicaments avant la présentation à l'urgence. En bref, des preuves de confusion seront recherchées en recherchant une association entre la variable hétérogène et les variables indépendantes (médicaments à l'étude) et dépendantes (état de la douleur). Les différences entre les groupes seront exprimées sous forme de moyennes ou de proportions, délimitées par des intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %).

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