救急部門 (ED) の頭痛 - 片頭痛の ED 治療を最適化するための多施設研究ネットワーク

片頭痛の補助療法としての非経口コルチコステロイド：

A. 概要/目的: 毎年 500 万人のアメリカ人が頭痛で救急外来 (ED) に来ています [1]。 これらの患者の大部分は片頭痛を持っています [2,3]。 急性片頭痛に対する有効性が証明されている非経口薬には、トリプタン [4]、ドーパミン受容体拮抗薬 [5-11]、非ステロイド [12]、およびジヒドロエルゴタミン [13] が含まれます。 これらの異なるクラスの薬物療法はしばしば急性片頭痛の治療に有効ですが、それらの使用は治療の失敗 [4,9,14]、頭痛の再発 [15,16]、および副作用 [17] によって複雑になります。片頭痛の患者にとって懸念事項です [18]。 痛みの再発や副作用を伴わずに片頭痛の痛みを迅速に緩和する理想的な薬はまだ特定されていません.

急性片頭痛におけるコルチコステロイドの役割は明確にされていません。 難治性片頭痛の患者に使用されますが、このクラスの薬は典型的な片頭痛発作では広く使用されていません. しかし、限られた臨床データは、コルチコステロイドが再発性頭痛の割合を減少させ [19-21]、急性発作の痛みを減少させる可能性があることを示唆している [22]。 急性片頭痛の ED 治療におけるコルチコステロイドの役割を定義するには、さらなる研究が必要です。

特定の目的: この研究の特定の目的は、片頭痛の救急部門の治療のための補助療法としての非経口デキサメタゾン 10 ミリグラムの有効性を判断することです。

一次仮説: 薬物投与の 24 時間後、デキサメタゾンを投与された片頭痛被験者の割合が高くなります:

• 痛みのない持続的な頭痛の緩和;と
• プラセボを受けた被験者と比較した場合、頭痛に関連する機能障害はありません。

どちらのグループも標準治療を受けます。

二次仮説: 薬物投与の 2 時間後、プラセボを投与された被験者と比較して、デキサメタゾンを投与された片頭痛被験者の割合が高くなり、頭痛がなくなります。

B. 背景と意義:

標準的な治療にもかかわらず、救急片頭痛患者の大部分は、ED 退院後も頭痛に悩まされ続けています。 ED に基づく片頭痛の臨床試験では、退院後 24 時間に被験者の 14 ～ 43% で強度が中程度または重度と評価された再発性または持続性の頭痛が発生しました [20,23,24]。 カナダの人口では、頭痛患者の 45% が ED 退院後 24 時間以内に頭痛関連の機能障害を報告した [16]。

いくつかの報告は、コルチコステロイドが再発性片頭痛の頻度と強度を低下させることを示しています [19-21]。 しかし、研究者は、片頭痛集団で推奨される測定法と結果 [25] を使用したコルチコステロイドの臨床試験を見つけることができませんでした. 彼らの知る限り、一次片頭痛中絶療法としてのコルチコステロイドの有効性をテストした対照臨床試験はありません。

片頭痛の病因は完全には理解されていませんが、急性片頭痛で発生する疼痛発生経路の鍵は、無菌の神経原性炎症であると考えられています [15]。 コルチコステロイドは、理論的にはこの炎症を緩和し、急性片頭痛発作の痛みと持続時間を減少させます。

静脈内デキサメタゾンの 1 回投与は、片頭痛患者で十分に許容されています [20]。 この薬が片頭痛に有効であることが判明した場合、これは頭痛薬、救急医の装備の効果的なツール、およびED片頭痛患者の痛みと苦しみを軽減するための安価で安全な方法への実質的な貢献を表します.

C. 方法:

C1.概要：これは、急性片頭痛の補助療法としてのリン酸デキサメタゾンナトリウムの静脈内投与の有効性をテストする無作為化二重盲検プラセボ対照臨床研究試験です。 すべての被験者は、片頭痛に対して標準的なケアの片頭痛中止薬を受け取ります。 さらに、10ミリグラムの静脈内リン酸デキサメタゾンナトリウムまたは同等量のプラセボのいずれかを受け取ります. 被験者は、薬物投与の24時間後に電話で追跡されます。

C2.調査場所: 調査場所には、Montefiore Medical Center、Jacobi Medical Center、New York Presbyterian Hospital、St. Luke's Medical Center、Bellevue Medical Center、および Kings County Medical Center の救急部門が含まれます。

C3.参加者の選択: 主治医は、データ収集者の通常の時間帯に頭痛を主訴とするすべての成人患者を紹介します。 サイト調査員の監督の下で、データ収集者は患者に研究について通知し、人間の被験者としてこの研究に参加することに同意を求めます。 データ収集者は、国際頭痛学会によって定義された片頭痛を持つ患者をこの研究に含めます (IHS-2003 1.1 前兆のない片頭痛; 前兆のある片頭痛 1.2)。 72 時間から 168 時間持続する IHS の可能性のある片頭痛 (IHS-2003 1.6.1 & 1.6.2) [26] を患っている患者も含まれます。 言い換えれば、頭痛の持続時間が 73 ～ 168 時間であることを除いて、頭痛がすべての IHS 片頭痛基準を満たす場合、患者も含まれます。 これらの片頭痛の可能性が高い患者は、EDの一次性頭痛患者の実質的なサブセットを表すため、含まれます(Friedman, et. al., 未発表のデータ)、および片頭痛の可能性が高い患者と同様の頭痛の病歴を持つ患者の大部分は、片頭痛に特化した投薬に反応するためです [27]。

救急医が ED で腰椎穿刺を行うつもりである場合、患者は除外されます。これは、腰椎穿刺が 24 時間の頭痛スコアと独立した関連性があるためです。 患者は、主治医によって決定されるように、持続的な客観的な局所神経学的欠損のために除外されます。解剖、または頭蓋内腫瘤。 患者は、100.3度を超える体温、妊娠または授乳、または研究薬に対するアレルギーまたは不耐性についても除外されます。 患者は 1 回のみ登録できます。 64 歳以上の患者は除外されます。治験薬に対する副作用のリスクの増加と二次性頭痛のリスクの増加を恐れるためです。 登録基準を満たさない患者には、基本的な人口統計学的変数と頭痛変数が記録されます。

C4.無作為化と盲検化: 無作為化は、モンテフィオーレ メディカル センターの研究薬剤師が、オンラインで入手できるコンピューター生成乱数表を使用して、6 人ずつのブロックで行う必要があります。 無作為化は研究施設によって階層化されます。 乱数表によって決定された順序で、薬剤師は薬をバイアルに挿入し、これらのバイアルを連続番号が付けられた茶色の紙の研究バッグに入れます。 調査バッグは、各サイトの調査員に 6 個ずつまとめて速達便で配布されます。 調査バッグは、各サイトのデータ収集者がアクセスできる施錠された場所に保管されます。 被験者が特定されると、各研究バッグの内容物が臨床看護師によって管理されます。 割り当ては、研究薬剤師のみが知ることができます。 ただし、医療上の緊急事態により課題の公開が義務付けられた場合に備えて、課題は各調査バッグに同封され、小さなマニラ封筒に封印されます。

C5.対策：

C5a.カテゴリー尺度: この試験では、主な尺度として、片頭痛研究での使用が推奨されている 4 点記述尺度を使用します [25]。 このスケールでは、被験者は片頭痛の痛みを「なし、軽度、中等度、または重度」に分類するよう求められます。

C5b.障害尺度: 被験者の頭痛関連の障害を特徴付けるために、記述的な分類尺度が使用されます。 この尺度では、被験者は自分の障害を「1) なし、2) 軽度の障害 (通常のことを行うのが少し困難)、3) 中等度の障害 (通常のこと、できることを行うのが非常に困難)」と説明します。非常にマイナーな活動のみを行う)、または 4) 重度の障害 (安静が必要)」[25]。

C5c.痛みの数値評価尺度: 痛みの 11 ポイントの口頭数値評価尺度は、この試験の二次測定ツールになります。 この尺度では、被験者は自分の痛みを 0 から 10 までの数字で説明するように求められます。0 は痛みがなく、10 は想像できる最悪の痛みです。 このスケールは、ビジュアル アナログ スケールに匹敵する性能を発揮すると同時に、管理が容易であることが示されています [28]。

C6.結果: 主要な結果は、「頭痛の痛みがない」状態を達成し、維持する被験者の割合になります。 持続的な「頭痛のない痛み」は、片頭痛の臨床研究で推奨される結果です [25]。 被検者は、ED で痛みのない状態を達成し、治験薬の投与後 24 時間にわたってこれを維持する場合、主要な結果を達成したと見なされます。 代替の主要な結果は、ED 退院後の期間、頭痛に関連する障害が報告されていない被験者の数です。 主要な副次的結果は、薬物投与の 2 時間後に「頭痛のない痛み」の状態を報告した被験者の割合になります。

その他の副次的転帰には、持続的な頭痛の軽減率（中等度または重度の痛みが軽度またはなしのレベルを維持する）、2 時間の NRS 変化（NRSbaseline-NRS2hours）、24 時間の NRS の変化（NRSbaseline-NRS24hours）、救急薬の必要性が含まれます。 2時間前、EDからの退院後の鎮痛薬の必要性、関連する症状（具体的には：脱力感、眠気、めまい）、投薬後24時間以内の予定外の医療提供者への訪問、および質問に肯定的に答える患者の割合「次回救急外来に来られる際も同じお薬をお願いしますか？」

C7.データ収集、データ入力、およびバックアップ: データ入力と被験者のフォローアップは、アルバート アインシュタイン医科大学の救急医療部門に設置されている研究インフラストラクチャを利用して行われます。 5 名のフルタイムの研究助手と 1 名の研究員は、部門から資金提供を受けています。 研究補助者は、臨床研究経験が豊富で、必要な研究倫理コースに合格した、医療技術者レベルの正社員です。 これらの研究助手は、営業時間中ずっとモンテフィオーレ ED に常駐しています。

最初のデータ収集プロセスは、個々のサイトのデータ コレクターによって実行されます。 これらのデータ コレクタは、個々の ED のリソースに応じて、各 ED で異なります。 モンテフィオーレとヤコビでは、データ収集者は、必要な研究倫理コースに合格した、サラリーマンで訓練を受けた技術者レベルの従業員です。 データ収集者は、この特定の研究について、主任研究員と施設研究員によって訓練されます。 彼らのトレーニングには、模擬患者との出会いが含まれます。 データ収集者は、標準化されたデータ収集機器を使用して、ED のベースライン情報、疼痛スコア、および副作用を収集します。 ED データが取得された後、データ収集機器がコピーされ、アルバート アインシュタイン医科大学の救急医療部門の専任の研究員にファックスで送信されます。 受信側のファックス機は、2 つの施錠されたドアの後ろにあるオフィスに固定された専用のファックス機です。

調査担当者は、24 時間のフォローアップ情報を入手する責任があります。 被験体がEDから退院する前に事前に決められた時間に、研究担当者は被験体に電話をかけ、データ収集機器から質問を読み上げることにより、24時間フォローアップ情報を取得します。 営業時間外に行われる 24 時間のフォローアップは、1 日 24 時間、週 7 日、ED をカバーするモンテフィオーレの研究助手によって行われます。 これらの調査アシスタントは、ファックスで送信されたデータ収集機器を回収し、フォローアップ情報を取得してから、データ収集機器を調査員に返却します。

調査担当者は、すべてのデータを SPSS データ入力 V.11 に入力します。 完成したデータ収集機器は、同じ SPSS プログラムに 2 回目のデータを入力する 2 番目の研究担当者に送られます。 10 科目が入力されるごとに、データがバックアップされ、2 つの異なるキャンパスにある 3 台の異なるコンピューターに保存されます。 すべての分析の前に、2 つのデータ セットが比較されます。 不一致は、最初のデータ収集手段をソースとして使用して修正されます。 各データ収集機器の元のバージョンは、元のサイトの施錠されたキャビネットに保管されます。

C8.投薬：研究投薬またはプラセボに加えて、すべての被験者は標準的な片頭痛中絶治療を受けます。 急性片頭痛を伴う ED 患者に対する最適な片頭痛抑止/鎮痛薬はまだ定義されていないため、研究者は、この片頭痛治療として、効果的で安全、広く利用可能で経済的なドーパミン受容体拮抗薬である静脈内メトクロプラミドを選択しました。トライアル。 非経口ドーパミン拮抗薬は ED29 での使用が推奨されており、ED 設定ではトリプタンよりも一般的に使用されています [1,16]。 メトクロプラミドは、少なくともスマトリプタン皮下注射と同等の痛みの軽減効果があることが示されています [7,8] 2 時間の活動制限に匹敵します [30]。 研究者は、20ミリグラムの静脈内メトクロプラミドを使用します。これは、以前の研究と比較して中程度の用量です[23,30]。 メトクロプラミドに加えて、各被験者はアカシジアおよびメトクロプラミドに対する他の錐体外路反応を防ぐために25mgのジフェンヒドラミンも受け取ります[31]。 メトクロプラミドとジフェンヒドラミンのこの組み合わせは、一般的に ED 設定で使用され、2 時間で片頭痛患者に重大な眠気や活動障害を引き起こさない [30]。 研究者は、ジフェンヒドラミンの潜在的な抗片頭痛効果 [32] を被験者の追加の利点と見なしています。 メトクロプラミド、ジフェンヒドラミン、および治験薬を通常の生理食塩水の 50cc バッグに入れ、20 分間かけてゆっくりと点滴で投与します。

持続的な頭痛のためにレスキュー薬が必要な被験者には、さらに 20mg のメトクロプラミドの静脈内投与が行われます。 このメトクロプラミドの追加投与は、最小限の副作用で高い鎮痛率と患者の満足度を示した ED ベースのプロトコルの一部です [23,30]。

より多くの鎮痛剤を必要とする被験者は、治療する医師の裁量でイブプロフェンと経口アヘン剤の組み合わせを受け取ります。

すべての被験者は、頭痛の再発のために必要に応じて服用されるイブプロフェンの400mg錠剤2錠でEDから退院します。 イブプロフェンは有効な片頭痛治療薬です [9]。

C9.中間分析、停止ルール、およびサンプル サイズの計算: 介入の圧倒的な優位性を検出するために、中間分析が実行されます。 126人の被験者が登録された後、データ監視委員会が召集されます。 委員会は、一次結果の統計的に有意な差、または有害作用の発生率の不一致を探します (投薬に対する有害反応と推定される入院率で測定)。 この研究で使用された薬は、医学界によく知られており、一般的に使用されています。 病気も薬も、死亡率や重大な永続的な障害を引き起こしません。 したがって、研究者はこの試験中に発生する悪影響を監視しますが、これが結果に重大な影響を与えるとは予想していません.

中間分析で使用できる有意性基準の計算にはさまざまなアプローチがあり、したがって、完全なデータが収集される前に試験を終了するために使用される可能性があります。 研究者は、オブライエン-フレミング手順 [33] に基づいて中間的なアプローチを選択し、中間テスト基準を 0.01 に、最終テスト基準を 0.04 に設定しました。 0.04 の有意性基準と両側検定を使用すると、この研究では、統計的に有意な結果を得るために 80% の検出力を持つために、合計 200 人の被験者に対して、各グループに 100 人の被験者が必要になります。 この計算では、持続性頭痛の痛みのない割合の差が 0.20、具体的には 0.30 対 0.50 であると仮定しています (以前の同様に投与されたメトクロプラミド試験での ED 退院後 24 時間の痛みのない持続性頭痛の割合は 30% でした [30])。 . 求められている臨床効果は、治療に必要な数の 5 に匹敵します。これは、治療に必要な最大数であり、この自己限定的な疾患プロセスを発見することが重要であると考えられています。 中間分析には、統計的に有意な差 (alpha=0.01) を発見するのに十分な検出力 (0.80) があります。 2 つのグループの差が 30% の場合 (.60 対 .30)。

C10.共変量: 次の変数が評価されます。

C10a. 皮膚アロディニア: 皮膚アロディニアは、より難治性の片頭痛のマーカーであると考えられており [34]、被験者の顔に 4 x 4 のガーゼを軽くこすることでテストできます [35]。 データ収集者は、投薬前に各被験者の皮膚アロディニアを評価します。

C10b. 頭痛の持続時間: アロディニアと共線性がある可能性が高いが、この共変量は難治性の 24 時間頭痛と関連している可能性がある [20]。

C10c. 投薬前: 以前の研究では、研究者集団の 25% が ED に提示される前に鎮痛薬を服用していませんでしたが、この共変量は研究投薬と持続的な無痛との関連性を混同しませんでした [30]。 それにもかかわらず、治験責任医師は、被験者が ED を呈する前に使用したすべての片頭痛関連薬を記録し、これらをクラスごとにグループ化し、この共変量が主要な転帰と関係があるかどうかを判断します。

C11d. 前兆: 研究者は、前兆とコルチコステロイドとの間に文書化された関連性がないことを知っていますが、この主題は十分に調査されていません.

C11e. 予防薬: 以前の研究 [30] では、少数の ED 片頭痛患者だけが予防薬を服用していました。 ただし、これらの患者は、より重篤な疾患を有する片頭痛患者のサブセットを表しています。

C11f. 慢性片頭痛: ごく少数の ED 片頭痛患者だけが慢性として分類できます (Friedman、未発表データ)。 しかし、これらの患者は、再発性の 24 時間頭痛のリスクが高い片頭痛患者のサブセットを表しています。

C11g. 薬物療法によるリバウンド頭痛: この診断は、ED 設定で十分に検討されておらず、複雑な頭痛の患者で構成されています。 治験責任医師は、これらの患者がこの介入の恩恵を受ける可能性が高いため、この研究から除外することはありません [21]。

C11h. サイト：結果に影響を与えるサイト固有の違いを説明するために、各サイトの被験者は6つのブロックで無作為化され、どちらのアームでも特定のサイトの不平等な表現を防ぎます. これにより、いずれか 1 つのサイトが研究に過度に影響するのを防ぐことができます。

C11i。 人種/民族: これは被験者の報告に基づきます。 この研究におけるこの共変量の重要性は不明です。

C11j. 年齢：記録されます。 この研究におけるこの共変量の重要性は不明です。

C12k.Gender: 記録されます。 この研究におけるこの共変量の重要性は不明です。

C12.分析: データは「治療意図」方式で分析されます。 患者が無作為化され、デキサメタゾンを投与されると、患者がレスキュー薬を受け取ったかどうか、またはプロトコルを完了したかどうかに関係なく、24 時間の分析に患者の疼痛スコアが含まれます。 ただし、フォローアップに失敗した被験者は一次分析から除外されます（フォローアップに失敗した被験者は転帰が悪いと想定される感度分析が行われます）。 試験の登録は、事前に決定された数の被験者が主要評価項目を完了するまで続けられます。 レートの比較には、カイ 2 乗分析が使用されます。 スチューデントの t 検定を使用して、痛みのスコアの平均差を比較します。 多変量回帰モデルを使用して、上記の共変量、特にアロディニア、頭痛の持続時間、および ED 提示前の薬物使用の影響を分析します。 簡単に言えば、異種変数と、独立変数 (研究薬) および従属変数 (痛みの状態) の両方との関連を探すことによって、交絡の証拠が求められます。 グループ間の差異は、95% 信頼区間 (95% CI) で区切られた平均値または割合として表されます。

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