Huvudvärk på akutmottagningen (ED) - Ett multicenterforskningsnätverk för att optimera ED-behandlingen av migrän

Parenterala kortikosteroider som adjuvant terapi för migränhuvudvärk:

A. Översikt/Mål: Fem miljoner amerikaner besöker akutmottagningar (ED) årligen med huvudvärk [1]. Majoriteten av dessa patienter har migränhuvudvärk [2,3]. Parenterala läkemedel av bevisad nytta för akut migrän inkluderar triptaner [4], dopaminreceptorantagonister [5-11], icke-steroida ämnen [12] och dihydroergotamin [13]. Även om dessa distinkta läkemedelsklasser ofta är effektiva för behandling av akut migrän, kompliceras användningen av behandlingsmisslyckanden [4,9,14], återkommande huvudvärk [15,16] och biverkningar [17], vilka alla är oroande för patienter med migrän [18]. Den ideala medicinen, som snabbt skulle lindra migränsmärta utan att smärtan eller biverkningar återkommer, har ännu inte identifierats.

Kortikosteroidernas roll vid akut migrän är dåligt definierad. Även om den används hos patienter med svårbehandlad migrän, används denna klass av medicin inte i stor utsträckning vid typiska migränattacker. Begränsade kliniska data tyder dock på att kortikosteroider minskar frekvensen av återkommande huvudvärk [19-21] och kan minska smärtan vid en akut attack [22]. Ytterligare forskning behövs för att definiera kortikosteroidernas roll vid ED-behandling av akut migränhuvudvärk.

Specifikt syfte: Det specifika syftet med denna studie är att fastställa effektiviteten av tio milligram parenteralt dexametason som adjuvant terapi för akutmottagningsbehandling av migränhuvudvärk.

Primär hypotes: Tjugofyra timmar efter medicinadministrering kommer en större andel av migränpatienter som fick dexametason att ha:

• ihållande smärtfri huvudvärklindring; och
• ingen huvudvärksrelaterad funktionsnedsättning jämfört med patienter som får placebo.

Båda grupperna kommer också att få standardvård.

Sekundär hypotes: Två timmar efter medicinadministrering kommer en större andel av migränpatienter som fick dexametason att vara smärtfria från huvudvärk jämfört med patienter som får placebo.

B. Bakgrund och betydelse:

Trots standardbehandling fortsätter en stor andel akuta migränpatienter att lida av huvudvärk efter ED-utsläpp. Återkommande eller ihållande huvudvärk bedömd som måttlig eller svår i intensitet förekom hos 14-43% av försökspersonerna 24 timmar efter utskrivning i ED-baserade migränstudier [20,23,24]. I en kanadensisk befolkning rapporterade 45% av huvudvärkpatienterna huvudvärksrelaterad funktionsnedsättning inom 24 timmar efter ED-utskrivning [16].

Vissa rapporter tyder på att kortikosteroider minskar frekvensen och intensiteten av återkommande migränhuvudvärk [19-21]. Utredarna kunde dock inte hitta några kliniska prövningar av kortikosteroider med hjälp av rekommenderade mått och resultat [25] i en migränpopulation. Såvitt de vet har ingen kontrollerad klinisk prövning testat effektiviteten av kortikosteroider som primär migrän-abortiv terapi.

Även om patogenesen av migränhuvudvärk är ofullständigt förstådd, anses en steril neurogen inflammation vara nyckeln till den smärtgenererande väg som uppstår vid akut migrän [15]. Kortikosteroider mildrar teoretiskt denna inflammation och minskar smärtan och varaktigheten av akuta migränanfall.

En dos intravenöst dexametason har tolererats väl hos migränpatienter [20]. Om denna medicin visar sig ha effekt mot migrän, skulle detta representera ett väsentligt bidrag till huvudvärksmedicin, ett effektivt verktyg i akutläkares armamentarium och en billig och säker metod för att minska smärtan och lidandet hos ED-migränpatienter.

C. Metoder:

C1. Översikt: Detta kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk forskningsstudie som testar effektiviteten av intravenöst dexametasonnatriumfosfat som adjuvansbehandling för akut migränhuvudvärk. Alla försökspersoner kommer att få standard-of-care migrän-abortive mediciner för sin migrän. Dessutom kommer de att få antingen tio milligram intravenöst dexametasonnatriumfosfat eller en jämförbar mängd placebo. Försökspersonerna kommer att följas per telefon 24 timmar efter medicinering.

C2. Studieplatser: Studieplatser kommer att omfatta akutmottagningarna vid Montefiore Medical Center, Jacobi Medical Center, New York Presbyterian Hospital, St. Luke's Medical Center, Bellevue Medical Center och Kings County Medical Center.

C3. Urval av deltagare: Den behandlande akutläkaren kommer att hänvisa alla vuxna patienter som uppvisar ett huvudbesvär av huvudvärk under datainsamlarnas ordinarie tid. Under överinseende av platsutredarna kommer datainsamlarna att informera patienter om studien och be om deras samtycke att delta i denna studie som människor. Datainsamlarna kommer att inkludera i denna studie alla patienter som har migränhuvudvärk enligt definitionen av International Headache Society (IHS-2003 1.1 migrän utan aura; 1.2 migrän med aura). Patienter kommer också att inkluderas om de har en IHS sannolik migrän (IHS-2003 1.6.1 & 1.6.2) [26] som har varat mellan 72 och 168 timmar. Med andra ord kommer patienter också att inkluderas om deras huvudvärk uppfyller alla IHS migränkriterier förutom att huvudvärken har varit mellan 73 och 168 timmar. Dessa troliga migränpatienter kommer att inkluderas eftersom de representerar en betydande delmängd av ED primär huvudvärkpatienter (Friedman, et. al., opublicerade data) och eftersom majoriteten av patienter med en trolig invalidiserande migrän och en historia av liknande huvudvärk kommer att svara på migränspecifik medicin [27].

Patienter kommer att uteslutas om akutläkaren avser att utföra en lumbalpunktion i ED eftersom lumbalpunktion har ett oberoende samband med 24-timmars huvudvärkssmärta. Patienter kommer att uteslutas för ihållande objektiva fokala neurologiska brister, som fastställts av den behandlande läkaren, av rädsla för att missförstå en stroke för en komplicerad migrän, eller för tecken och symtom som rör andra orsaker till malign sekundär huvudvärk såsom hjärnhinneinflammation, subaraknoidal blödning, halspulsåder. dissektion eller intrakraniell massa. Patienter kommer också att uteslutas för temperaturer över 100,3 grader, graviditet eller amning, eller allergi eller intolerans mot någon av studiemedicinerna. Patienter kan endast anmäla sig en gång. Patienter över 64 år kommer att uteslutas, av rädsla för ökad risk för biverkningar av studieläkemedel och ökad risk för sekundär huvudvärk. Patienter som inte uppfyller inskrivningskriterierna kommer att ha grundläggande demografiska och huvudvärkvariabler registrerade.

C4. Randomisering och blindning: Randomisering ska göras av forskningsfarmaceuten vid Montefiore Medical Center i block om sex med hjälp av datorgenererade slumptalstabeller tillgängliga online. Randomiseringen kommer att stratifieras efter studieplats. I en ordning som bestäms av slumptalstabellerna kommer farmaceuten att infoga medicin i flaskor och placera dessa flaskor i sekventiellt numrerade bruna papperspåsar. Forskningspåsarna kommer att delas ut med expressbud i omgångar om sex till utredarna på varje plats. Forskningspåsarna kommer att förvaras på varje plats på en låst plats tillgänglig för datainsamlarna. När ett försöksperson har identifierats kommer innehållet i varje forskningspåse att administreras av en klinisk sjuksköterska. Uppdraget kommer endast att bli känt av forskningsfarmaceuten. Uppdraget kommer dock att följa med varje forskningspåse, förseglad i ett litet manilakuvert, om en medicinsk nödsituation kräver att uppdraget avslöjas.

C5. Åtgärder:

C5a. Kategorisk skala: Som ett primärt mått kommer detta försök att använda den beskrivande fyrapunktsskalan som rekommenderas för användning i migränforskning [25]. På denna skala ombeds försökspersonerna karakterisera sin migränsmärta som "ingen, mild, måttlig eller svår".

C5b. Handikappskala: En beskrivande kategorisk skala kommer att användas för att karakterisera ämnets huvudvärksrelaterade funktionsnedsättning. På denna skala beskriver försökspersoner sin funktionsnedsättning som "1) ingen; 2) lindrigt nedsatt (har lite svårt att göra det jag brukar göra); 3) måttligt nedsatt (har mycket svårt att göra det jag brukar göra och kan) gör endast mycket mindre aktiviteter); eller 4) allvarligt nedsatt (kräver sängläge)" [25].

C5c. Numerisk värderingsskala för smärta: En 11-punkts verbal numerisk värderingsskala för smärta kommer att vara ett sekundärt mätverktyg för detta försök. På denna skala ombeds försökspersonerna beskriva sin smärta som ett tal mellan noll och tio, där noll är ingen smärta och tio är den värsta smärtan man kan tänka sig. Denna skala har visat sig fungera jämförbart med en visuell analog skala, samtidigt som den är lättare att administrera [28].

C6.Resultat: Det primära resultatet kommer att vara procentandelen av försökspersonerna som uppnår och upprätthåller ett "huvudvärk smärtfritt" tillstånd. Ihållande "huvudvärk smärtfri" är det rekommenderade resultatet för migrän klinisk forskning [25]. Försökspersoner kommer att anses ha uppfyllt det primära resultatet om de uppnår ett smärtfritt tillstånd i ED och bibehåller detta under hela 24-timmarsperioden efter att ha fått studiemedicin. Det alternativa primära resultatet kommer att vara antalet försökspersoner som inte rapporterar någon huvudvärksrelaterad funktionsnedsättning under tiden efter ED-utskrivning. Det huvudsakliga sekundära resultatet kommer att vara andelen försökspersoner som rapporterar en "huvudvärk smärtfri" status två timmar efter medicinadministrering.

Andra sekundära resultat inkluderar frekvensen av ihållande huvudvärklindring (måttlig eller svår smärta som blir och bibehåller en nivå av mild eller ingen), två timmars NRS-förändring (NRSbaseline-NRS2hours), 24-timmars NRS-förändring (NRSbaseline-NRS24hours), behov av räddningsmedicinering före två timmar, behov av smärtstillande medicin efter utskrivning från ED, associerade symtom (specifikt: svaghet, dåsighet, yrsel), oplanerade besök hos en läkare inom 24 timmar efter medicinadministrering och andelen patienter som svarar jakande på frågan "Vill du få samma medicin nästa gång du kommer till akuten?"

C7. Datainsamling, datainmatning och säkerhetskopiering: Datainmatning och uppföljning av ämnen kommer att ske genom att dra nytta av forskningsinfrastrukturen på plats vid Institutionen för akutmedicin vid Albert Einstein College of Medicine. Fem heltidsanställda forskarassistenter och en forskarassistent finansieras av institutionen. Forskningsassistenterna är medicinteknikernivå, heltidsanställda som har lång klinisk forskningserfarenhet och genomgått obligatoriska forskningsetiska kurser. Dessa forskningsassistenter bemannar Montefiore ED under alla driftstider.

Den inledande datainsamlingsprocessen kommer att utföras av datainsamlarna på varje enskild plats. Dessa datainsamlare kommer att vara olika i varje ED, beroende på resurserna vid den individuella ED. På Montefiore och Jacobi är datainsamlarna avlönade, utbildade anställda på teknikernivå, som har genomgått obligatoriska forskningsetiska kurser. Datainsamlarna kommer att utbildas för just denna studie av huvudutredaren och platsutredarna. Deras utbildning kommer att omfatta skenpatientmöten. Datainsamlarna kommer att använda ett standardiserat datainsamlingsinstrument för att samla in baslinjeinformation, smärtpoäng och biverkningar i ED. Efter att ED-data har erhållits kommer datainsamlingsinstrumentet att fotokopieras och faxas till en dedikerad forskarassistent vid avdelningen för akutmedicin vid Albert Einstein College of Medicine. Den mottagande faxen är en privat fax som är säkrad på ett kontor bakom två låsta dörrar.

Forskningsassistenten kommer att ansvara för att få information om 24 timmars uppföljning. Vid en tidpunkt som förutbestämts med försökspersonen innan försökspersonens utskrivning från akutmottagningen, kommer forskarassistenten att ringa försökspersonen och få 24 timmars uppföljningsinformation genom att läsa frågor från datainsamlingsinstrumentet. Tjugofyra timmars uppföljning som ska göras under icke kontorstid kommer att utföras av Montefiores forskningsassistenter, som täcker akuten 24 timmar om dygnet, sju dagar i veckan. Dessa forskningsassistenter kommer att hämta de faxade datainsamlingsinstrumenten, skaffa uppföljningsinformationen och sedan returnera datainsamlingsinstrumenten till forskningstjänstemannen.

Forskningstjänstemannen kommer att lägga in all data i SPSS-datainmatning V.11. Färdiga instrument för datainsamling kommer att skickas till en andra forskarassistent som kommer att lägga in data en andra gång i samma SPSS-program. Efter att vart tionde ämne har angetts kommer data att säkerhetskopieras och lagras på tre olika datorer på två distinkta campus. Inför alla analyser kommer de två datamängderna att jämföras. Avvikelser kommer att korrigeras med hjälp av det initiala datainsamlingsinstrumentet som källa. Den ursprungliga versionen av varje datainsamlingsinstrument kommer att förvaras i ett låst skåp på sin ursprungliga plats.

C8. Mediciner: Förutom studiemedicin eller placebo kommer alla försökspersoner att få standardbehandling med migrän. Den optimala migrän-abortive/analgetiska medicinen för ED-patienter med akut migränhuvudvärk har ännu inte definierats, så utredarna har valt intravenös metoklopramid, en effektiv, säker, allmänt tillgänglig och ekonomisk dopaminreceptorantagonist, som migränbehandling för detta rättegång. Parenterala dopaminantagonister rekommenderas för användning i ED29 och används oftare än triptaner i ED-inställningen [1,16]. Metoklopramid har visat sig vara minst lika effektiv som subkutan sumatriptan för att minska smärta [7,8] med jämförbara två timmars aktivitetsbegränsningar [30]. Utredarna kommer att använda 20 milligram intravenös metoklopramid, en måttlig dos jämfört med deras tidigare arbete [23,30]. Förutom metoklopramid kommer varje individ också att få 25 mg difenhydramin för att förhindra akatisi och andra extrapyramidala reaktioner på metoklopramid [31]. Denna kombination av metoklopramid och difenhydramin används ofta i ED-miljö och orsakar inte signifikant dåsighet eller försämring av aktiviteter hos migränpatienter efter två timmar [30]. Utredarna ser den potentiella anti-migräneffekten av difenhydramin [32] som en extra fördel för sina försökspersoner. Metoklopramid, difenhydramin och studiemedicinen kommer att placeras i en 50cc påse med normal koksaltlösning och administreras som ett långsamt intravenöst dropp under tjugo minuter.

Försökspersoner som behöver räddningsmedicin för ihållande huvudvärk kommer att få ytterligare 20 mg intravenös metoklopramid. Denna extra dos av metoklopramid är en del av ett ED-baserat protokoll som har visat en hög grad av smärtlindring och patientnöjdhet med ett minimum av biverkningar [23,30].

Försökspersoner som behöver mer smärtstillande medicin kommer att få en kombination av ibuprofen och orala opiater efter bedömning av den behandlande läkaren.

Alla försökspersoner kommer att skrivas ut från akuten med två 400 mg tabletter av ibuprofen som ska tas vid behov för återkommande huvudvärk. Ibuprofen är en effektiv migränbehandling [9].

C9. Interimsanalys, stoppregler och provstorleksberäkning: En interimsanalys kommer att utföras för att upptäcka en överväldigande överlägsenhet av interventionen. En dataövervakningskommitté kommer att sammanträda efter att 126 försökspersoner har registrerats. Kommittén kommer att leta efter en statistiskt signifikant skillnad i det primära resultatet eller en diskrepans i frekvensen av biverkningar (mätt med frekvensen av sjukhusvistelse för förmodad biverkning av medicinering). De mediciner som används i denna studie är välkända för det medicinska samfundet och används ofta. Varken sjukdomen eller medicinerna orsakar dödlighet eller betydande bestående funktionsnedsättning. Därför, även om utredarna kommer att övervaka de negativa effekterna som uppstår under denna studie, förväntar de sig inte att detta kommer att ha en betydande effekt på resultatet.

Det finns många olika tillvägagångssätt för beräkning av signifikanskriterier som kan användas i interimsanalyser, och som därför kan användas för att avsluta ett försök innan fullständig data samlas in. Utredarna har valt ett mellanliggande tillvägagångssätt, baserat på O'Brien-Fleming-förfarandet [33] och satte det interimistiska testkriteriet till 0,01 och det slutliga testkriteriet till 0,04. Genom att använda ett kriterium för signifikans på 0,04 och ett tvåsidigt test kommer denna studie att kräva att 100 försökspersoner i varje grupp, för totalt 200 försökspersoner, har en styrka på 80 % för att ge ett statistiskt signifikant resultat. Denna beräkning antar att skillnaden i ihållande huvudvärk smärtfria proportioner är 0,20, närmare bestämt 0,30 mot 0,50 (frekvensen av ihållande huvudvärk smärtfri 24 timmar efter ED-urladdning i en tidigare liknande doserad metoklopramidstudie var 30 % [30]) . Den kliniska effekten som eftersträvas är jämförbar med ett antal som behövs för att behandla av fem, det största antalet som behövs för att behandla anses vara viktigt att upptäcka för denna självbegränsade sjukdomsprocess. Interimsanalysen kommer att ha tillräcklig kraft (0,80) för att upptäcka en statistiskt signifikant skillnad (alfa=0,01) om skillnaden mellan de två grupperna är 30 % (0,60 mot 0,30).

C10. Kovarianter: Följande variabler kommer att bedömas:

C10a. Kutan allodyni: Kutan allodyni upplevs vara en markör för mer svårbehandlade migrän [34] och kan testas för genom att lätt gnugga en 4 x 4 bit gasväv i ansiktet på patienten [35]. Datainsamlarna kommer att bedöma varje individ för kutan allodyni före administrering av medicin.

C10b. Huvudvärkens varaktighet: Även om den sannolikt är kolinjär med allodyni, kan denna kovariat vara associerad med svårbehandlad 24-timmarshuvudvärk [20].

C10c. Pre-medicinering: I tidigare arbete, även om 25% av utredarnas befolkning inte tog några smärtstillande mediciner innan de presenterades för akuten, förvirrade denna kovariat inte sambandet mellan studiemedicinering och ihållande smärtfri [30]. Icke desto mindre kommer utredarna att registrera alla migränrelevanta mediciner som används av deras försökspersoner före ED-presentation, gruppera dessa efter klass och avgöra om denna kovariat har ett samband med de primära resultaten.

Clld. Aura: Utredarna känner inte till något dokumenterat samband mellan aura och kortikosteroider, men detta ämne har inte undersökts tillräckligt.

C11e. Profylaktiska mediciner: I tidigare arbete [30] var endast en liten minoritet av ED-migränpatienter på profylaktisk medicin. Dessa patienter representerar dock en undergrupp av migränpatienter med svårare sjukdom.

Cllf. Kronisk migrän: Endast en liten minoritet av ED-migränpatienter kan klassificeras som kroniska (Friedman, opublicerade data). Dessa patienter representerar dock en undergrupp av migränpatienter med hög risk för återkommande 24-timmarshuvudvärk.

C11g. Medicin-rebound-huvudvärk: Denna diagnos har inte undersökts tillräckligt i ED-miljön och består av komplicerade huvudvärkpatienter. Utredarna kommer inte att utesluta dessa patienter från denna studie eftersom de sannolikt kommer att dra nytta av denna intervention [21].

C11h. Plats: För att ta hänsyn till platsspecifika skillnader från att påverka resultaten, kommer försökspersoner från varje plats att randomiseras i block om sex för att förhindra ojämlik representation av en viss plats i båda armarna. Detta kommer att förhindra att en webbplats påverkar studien alltför mycket.

Clli. Ras/etnicitet: Detta kommer att baseras på ämnets rapport. Betydelsen av denna kovariat för denna studie är okänd.

Cllj. Ålder: Detta kommer att spelas in. Betydelsen av denna kovariat för denna studie är okänd.

C12k.Kön: Detta kommer att spelas in. Betydelsen av denna kovariat för denna studie är okänd.

C12. Analys: Data kommer att analyseras på ett "intention-to-treat" sätt. När en patient väl har randomiserats och får dexametason, kommer deras smärtpoäng att inkluderas i 24-timmarsanalysen oavsett om de fick räddningsmedicin eller inte eller inte. Emellertid kommer försökspersoner som förlorats till uppföljning att uteslutas från den primära analysen (en känslighetsanalys kommer att genomföras där försökspersoner som förlorats till uppföljning antas ha ett dåligt resultat). Studieregistreringen kommer att fortsätta tills det förutbestämda antalet försökspersoner har slutfört det primära effektmåttet. Chi-kvadratanalys kommer att användas för att jämföra priser. Studenters t-test kommer att användas för att jämföra medelskillnader i smärtpoäng. Multivariata regressionsmodeller kommer att användas för att analysera påverkan av de ovan diskuterade kovariaterna, särskilt allodyni, varaktighet av huvudvärk och användning av medicin före ED-presentation. Kortfattat kommer bevis på förvirring att sökas genom att leta efter ett samband mellan den heterogena variabeln och både de oberoende (studiemedicinering) och beroende (smärtstatus) variablerna. Skillnader mellan grupper kommer att uttryckas som medelvärden eller proportioner, avgränsade av 95 % konfidensintervall (95 % KI).

Referenser:

1. Vinson DR. Behandlingsmönster av isolerad benign huvudvärk på amerikanska akutmottagningar. Ann Emerg Med 2002; 39:215-22.
2. Bigal M, Bordini CA, Speciali JG. Huvudvärk på en akutmottagning i Brasilien. Sao Paulo Med J 2000; 118:58-62.
3. Luda E, Comitangelo R, Sicuro L. Symptomet på huvudvärk på akutmottagningar. Upplevelsen av en neurologisk akutmottagning. Ital J Neurol Sci 1995; 16:295-301.
4. Akpunonu BE, Mutgi AB, Federman DJ, et al. Subkutan sumatriptan för behandling av akut migrän hos patienter inlagda på akutmottagningen: en multicenterstudie. Ann Emerg Med 1995; 25:464-9.
5. Bigal ME, Bordini CA, Speciali JG. Intravenöst klorpromazin i akutmottagningen behandling av migrän: en randomiserad kontrollerad studie. J Emerg Med 2002; 23:141-8.
6. Kelly AM, Ardagh M, Curry C, D'Antonio J, Zebic S. Intravenöst klorpromazin kontra intramuskulär sumatriptan för akut migrän. J Accid Emerg Med 1997; 14:209-11.
7. Friedman B, Corbo J, Lipton R, et al. Metoklopramid kontra Sumatriptan för ED-behandling av migrän. Neurologi 2005.
8. Esteban-Morales A, Chavez PT, Martinez CGR, Zuniga AS. Respuesta clinica de metoclopramida en comparacion con sumatriptan en el tratamiento de ataques agudos de migrana. Revista de la Sanidad Militar Mexico 1999; 53:36-40.
9. Tek DS, McClellan DS, Olshaker JS, Allen CL, Arthur DC. En prospektiv, dubbelblind studie av metoklopramidhydroklorid för kontroll av migrän på akutmottagningen. Ann Emerg Med 1990; 19:1083-7.
10. Silberstein SD, Young WB, Mendizabal JE, Rothrock JF, Alam AS. Akut migränbehandling med droperidol: En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Neurology 2003; 60:315-21.
11. Seim MB, March JA, Dunn KA. Intravenös ketorolac vs intravenös proklorperazin för behandling av migränhuvudvärk. Acad Emerg Med 1998; 5:573-6.
12. Meredith JT, Wait S, Brewer KL. En prospektiv dubbelblind studie av nasal sumatriptan kontra IV ketorolac vid migrän. Am J Emerg Med 2003; 21:173-5.
13. Vinnare P, Ricalde O, Le Force B, Saper J, Margul B. En dubbelblind studie av subkutan dihydroergotamin vs subkutan sumatriptan vid behandling av akut migrän. Arch Neurol 1996; 53:180-4.
14. Ellis GL, Delaney J, DeHart DA, Owens A. Effekten av metoklopramid vid behandling av migränhuvudvärk. Ann Emerg Med 1993; 22:191-5.
15. Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD. Migrän - aktuell förståelse och behandling. N Engl J Med 2002; 346:257-70.
16. Ducharme J, Beveridge RC, Lee JS, Beaulieu S. Akuthantering av migrän: är huvudvärken verkligen över? Acad Emerg Med 1998; 5:899-905.
17. Hardman J, Limbird L. Goodman och Gilmans farmakologiska grund för terapi, 9:e upplagan. New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1996.
18. Lipton RB, Hamelsky SW, Dayno JM. Vad vill patienter med migrän ha av akut migränbehandling? Huvudvärk 2002; 42 Suppl 1:3-9.
19. Krymchantowski AV, Barbosa JS. Dexametason minskar återfall av migrän som observeras efter behandling med triptan i kombination med ett icke-steroid antiinflammatoriskt läkemedel. Arq Neuropsiquiatr 2001; 59:708-11.
20. Innes G, Macphail I, Dillon E. Dexametason förhindrar återfall efter akutmottagningsbehandling av akut migrän: en randomiserad klinisk prövning. Canadian Journal of Emergency Medicine 1999; 1.
21. Gallagher RM. Akutbehandling av svårbehandlad migrän. Headache 1986; 26:74-5.
22. Monzillo P, Nemoto P, Costa A, Sanvito W. Tratamento Agudo Da Crise De Enxaqueca Refrataria Na Emergencia. Arq Neuropsiquiatr 2004; 62:513-518.
23. Corbo J, Esses D, Bijur PE, Iannaccone R, Gallagher EJ. Randomiserad klinisk prövning av intravenöst magnesiumsulfat som tilläggsmedicin för akutmottagning av migränhuvudvärk. Ann Emerg Med 2001; 38:621-7.
24. Cameron JD, Lane PL, Speechley M. Intravenös klorpromazin vs intravenös metoklopramid vid akut migränhuvudvärk. Acad Emerg Med 1995; 2:597-602.
25. Tfelt-Hansen P, Block G, Dahlof C, et al. Riktlinjer för kontrollerade prövningar av läkemedel mot migrän: andra upplagan. Cephalalgia 2000; 20:765-86.
26. Klassificering och diagnostiska kriterier för huvudvärk, kranialneuralgi och ansiktssmärta. Huvudvärksklassificeringskommitté för International Headache Society. Cephalalgia 1988; 8 Suppl 7:1-96.
27. Lipton RB, Cady RK, Stewart WF, Wilks K, Hall C. Diagnostiska lärdomar från spektrumstudien. Neurology 2002; 58:S27-31.
28. Bijur PE, Latimer CT, Gallagher EJ. Validering av en verbalt administrerad numerisk betygsskala för akut smärta för användning på akutmottagningen. Acad Emerg Med 2003; 10:390-2.
29. Kelly AM. Migrän: läkemedelsbehandling på akutmottagningen. J Accid Emerg Med 2000; 17:241-5.
30. Friedman BW, Corbo J, Lipton RB, et al. En prövning av metoklopramid vs sumatriptan för akutmottagningsbehandling av migrän. Neurology 2005; 64:463-8.
31. Drogkonsult. St Louis: Mosby, Inc., 2005.
32. Swidan SZ, Lake AE, 3:a, Saper JR. Effekten av intravenös difenhydramin kontra intravenös DHE-45 vid behandling av svår migränhuvudvärk. Curr Pain Headache Rep 2005; 9:65-70.
33. O'Brien PC, Fleming TR. En multipel testprocedur för kliniska prövningar. Biometrics 1979; 35:549-56.
34. Burstein R, Collins B, Jakubowski M. Att besegra migränsmärta med triptaner: en kapplöpning mot utvecklingen av kutan allodyni. Ann Neurol 2004; 55:19-26.
35. Ashkenazi A, Sholtzow M, Young WB. Prevalens av dynamisk mekanisk (borste) allodyni i migrän (abstrakt). Neurology 2004; 62:A83.