Pharmacoépidémiologie et pharmacogénétique d'un événement indésirable lié aux statines

ARRIÈRE-PLAN:

La cérivastatine (Baycol), un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase (statine), a été approuvée et commercialisée au début de 1998 pour le traitement des dyslipidémies. Peu de temps après, les rapports sur les réactions indésirables suspectées aux médicaments (SADR) chez les utilisateurs de cérivastatine citent souvent la rhabdomyolyse, une affection rare dans laquelle la dégradation des cellules musculaires squelettiques provoque des douleurs, une faiblesse et, dans certains cas, une insuffisance rénale ou la mort. Au moment où la cérivastatine a été retirée du marché en 2001, la FDA avait reçu 1 899 SADR pour rhabdomyolyse associée à la cérivastatine contre 1 440 pour toutes les autres statines combinées. Dans une analyse menée par des scientifiques de la FDA, le taux relatif de déclaration (RRR) de rhabdomyolyse mortelle était 40 fois plus élevé chez les utilisateurs de cérivastatine que chez les utilisateurs d'autres statines. Pour l'issue de toutes les rhabdomyolyses mortelles et non mortelles, la RRR était 54 fois plus élevée. Environ la moitié des cas de rhabdomyolyse sont survenus chez des sujets qui avaient pris à la fois de la cérivastatine et du gemfibrozil. Par la suite, des études pharmacocinétiques ont démontré que le gemfibrozil inhibe les deux principales voies métaboliques de la cérivastatine, non seulement l'oxydation médiée par le cytochrome P-450 (CYP) 2C8, mais également la glucuronidation par les uridine diphosphate glucuronysyltransférases (UGT). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les cas de rhabdomyolyse qui prenaient de la cérivastatine mais pas du gemfibrozil présentaient un ou deux types de facteurs de risque : (1) des médicaments qui sont des inhibiteurs connus de ces enzymes ; ou (2) des variants génétiques fonctionnels dans une ou plusieurs des enzymes CYP ou UGT.

La maladie coronarienne (CHD) est la principale cause de morbidité et de mortalité aux États-Unis et les statines sont couramment utilisées pour le traitement de l'hyperlipidémie, l'un des principaux facteurs de risque de la maladie coronarienne. Compte tenu des centaines de milliers à des millions d'Américains actuellement sous traitement par statine et de la complication potentiellement grave (bien que relativement rare) de la rhabdomyolyse, il s'agit d'un sujet important à étudier.

NARRATIF DE CONCEPTION :

Les enquêteurs émettent l'hypothèse que les cas de rhabdomyolyse qui prenaient de la cérivastatine mais pas du gemfibrozil présentaient un ou deux types de facteurs de risque : (1) des médicaments qui sont des inhibiteurs connus de ces enzymes ; ou (2) des variants génétiques fonctionnels dans une ou plusieurs des enzymes CYP ou UGT. Ce projet est une étude cas-témoins des facteurs qui augmentent le risque de rhabdomyolyse chez les utilisateurs de cérivastatine. Les cas seront des utilisateurs de cérivastatine qui ont eu une rhabdomyolyse, et les utilisateurs de statines de deux études épidémiologiques en cours serviront de deux groupes de contrôle complémentaires. "Pour les cas, identifiés avec l'aide d'avocats, un examen des dossiers médicaux et un entretien téléphonique permettront de vérifier le diagnostic et de fournir des informations sur l'utilisation des médicaments. Les sujets retourneront également un échantillon buccal de rince-bouche pour l'extraction d'ADN. Tous les sujets seront génotypés pour les variants fonctionnels connus dans CYP2C8, UGT1A1 et UGT1A3. Dans la partie test d'hypothèse de cette étude cas-témoin, les médicaments connus pour être des inhibiteurs de ces enzymes et des variantes fonctionnelles de leurs gènes seront évalués en tant que facteurs de risque de rhabdomyolyse chez les utilisateurs de cérivastatine. De plus, des analyses pharmacoépidémiologiques des données AERS de la FDA seront menées pour identifier d'autres nouvelles interactions médicamenteuses potentielles. La puissance de détection des tailles d'effet attendues est de 80 % ou plus. Dans la phase de découverte du projet, l'ADN des cas de rhabdomyolyse qui n'ont pas pris de gemfibrozil sera séquencé pour identifier de nouveaux polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans CYP2C8, UGT1 Al et UGT1 A3. La signification fonctionnelle de nouvelles associations pharmacoépidémiologiques sera évaluée dans des études d'inhibition pharmacocinétique in vitro. De plus, les SNP nouvellement découverts dans le CYP2C8 seront exprimés dans E. coli et évalués pour leur signification fonctionnelle.