Farmakoepidemiologie a farmakogenetika statinových nežádoucích účinků

POZADÍ:

Cerivastatin (Baycol), inhibitor HMG-CoA reduktázy (statin), byl schválen a uveden na trh počátkem roku 1998 pro léčbu dyslipidemií. Brzy poté zprávy o podezření na nežádoucí lékovou reakci (SADR) u uživatelů cerivastatinu často citovaly rabdomyolýzu, což je neobvyklý stav, kdy rozpad buněk kosterního svalstva způsobuje bolest, slabost a v některých případech selhání ledvin nebo smrt. V době, kdy byl cerivastatin v roce 2001 stažen z trhu, obdržel FDA 1 899 SADR pro rabdomyolýzu spojenou s cerivastatinem ve srovnání s 1 440 pro všechny ostatní statiny dohromady. V analýze provedené vědci FDA byla relativní četnost hlášení (RRR) fatální rhabdomyolýzy 40krát vyšší mezi uživateli cerivastatinu než mezi uživateli jiných statinů. Pro výsledek všech fatálních a nefatálních rabdomyolýz byla RRR 54krát vyšší. Přibližně polovina případů rhabdomyolýzy se vyskytla u subjektů, které užívaly cerivastatin i gemfibrozil. Následně farmakokinetické studie prokázaly, že gemfibrozil inhibuje obě hlavní metabolické dráhy cerivastatinu – nejen oxidaci zprostředkovanou cytochromem P-450 (CYP) 2C8, ale také glukuronidaci uridindifosfátglukuronysyltransferázami (UGT). Vyšetřovatelé předpokládají, že případy rhabdomyolýzy, které užívaly cerivastatin, ale ne gemfibrozil, měly jeden nebo oba dva typy rizikových faktorů: (1) léky, které jsou známými inhibitory těchto enzymů; nebo (2) funkční genetické varianty v jednom nebo více enzymech CYP nebo UGT.

Ischemická choroba srdeční (ICHS) je hlavní příčinou morbidity a mortality v USA a statiny se běžně používají k léčbě hyperlipidemie, jednoho z hlavních rizikových faktorů pro CHD. Vzhledem ke stovkám tisíc až milionům Američanů, kteří jsou v současné době léčeni statiny, a potenciálně závažné (i když relativně vzácné) komplikaci rhabdomyolýzy je to významné téma ke studiu.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Vyšetřovatelé předpokládají, že případy rhabdomyolýzy, které užívaly cerivastatin, ale ne gemfibrozil, měly jeden nebo oba dva typy rizikových faktorů: (1) léky, které jsou známými inhibitory těchto enzymů; nebo (2) funkční genetické varianty v jednom nebo více enzymech CYP nebo UGT. Tento projekt je případová-kontrolní studie faktorů, které zvyšovaly riziko rhabdomyolýzy u uživatelů cerivastatinu. Případy budou uživatelé cerivastatinu, kteří prodělali rhabdomyolýzu, a uživatelé statinů ze dvou probíhajících epidemiologických studií budou sloužit jako dvě komplementární kontrolní skupiny. „U případů, které byly zjištěny za asistence advokátů, ověří lékařská dokumentace a telefonický rozhovor diagnózu a poskytne informace o užívání léků. Subjekty také vrátí vzorek ústní vody pro extrakci DNA. U všech subjektů bude provedena genotypizace na známé funkční varianty v CYP2C8, UGT1A1 a UGT1A3. V části této případové a kontrolní studie zaměřené na testování hypotéz budou jako rizikové faktory rhabdomyolýzy u uživatelů cerivastatinu hodnoceny léky známé jako inhibitory těchto enzymů a funkční varianty v jejich genech. Kromě toho budou provedeny farmakoepidemiologické analýzy dat FDA AERS za účelem identifikace dalších potenciálních nových lékových interakcí. Síla pro detekci očekávaných velikostí efektů je 80 % nebo větší. Ve fázi objevování projektu bude DNA případů rhabdomyolýzy, kteří neužívali gemfibrozil, sekvenována za účelem identifikace nových jednonukleotidových polymorfismů (SNP) v CYP2C8, UGT1 Al a UGT1 A3. Funkční význam nových farmakoepidemiologických asociací bude hodnocen ve farmakokinetických inhibičních studiích in vitro. Kromě toho budou nově objevené SNP v CYP2C8 exprimovány v E. coli a hodnoceny z hlediska jejich funkčního významu.