Farmacoepidemiologia e farmacogenética de um evento adverso de estatina

FUNDO:

A cerivastatina (Baycol), um inibidor da HMG-CoA redutase (estatina), foi aprovada e comercializada no início de 1998 para o tratamento de dislipidemias. Logo depois, relatos de suspeitas de reações adversas a medicamentos (SADR) em usuários de cerivastatina frequentemente citavam rabdomiólise, uma condição incomum na qual a degradação das células musculares esqueléticas causa dor, fraqueza e, em alguns casos, insuficiência renal ou morte. No momento em que a cerivastatina foi retirada do mercado em 2001, o FDA havia recebido 1.899 SADRs para rabdomiólise associada à cerivastatina, em comparação com 1.440 para todas as outras estatinas combinadas. Em uma análise conduzida por cientistas da FDA, a taxa de notificação relativa (RRR) de rabdomiólise fatal foi 40 vezes maior entre usuários de cerivastatina do que entre usuários de outras estatinas. Para o desfecho de todas as rabdomiólises fatais e não fatais, a RRR foi 54 vezes maior. Cerca de metade dos casos de rabdomiólise ocorreram em indivíduos que tomaram cerivastatina e gemfibrozil. Subsequentemente, estudos farmacocinéticos demonstraram que o gemfibrozil inibe ambas as principais vias metabólicas da cerivastatina - não apenas a oxidação mediada por Citocromo P-450 (CYP) 2C8, mas também a glucuronidação por uridina difosfato glucuronisiltransferases (UGT). Os investigadores levantaram a hipótese de que os casos de rabdomiólise que estavam tomando cerivastatina, mas não genfibrozil, apresentavam um ou ambos os tipos de fatores de risco: (1) medicamentos que são inibidores conhecidos dessas enzimas; ou (2) variantes genéticas funcionais em uma ou mais das enzimas CYP ou UGT.

A doença cardíaca coronariana (CHD) é a principal causa de morbidade e mortalidade nos EUA e os agentes estatina são comumente empregados para o tratamento da hiperlipidemia, um dos principais fatores de risco para CHD. Dadas as centenas de milhares a milhões de americanos atualmente em terapia com estatina, e a complicação potencialmente grave (embora relativamente rara) da rabdomiólise, este é um tópico significativo a ser estudado.

NARRATIVA DO DESENHO:

Os investigadores levantaram a hipótese de que os casos de rabdomiólise que estavam tomando cerivastatina, mas não genfibrozil, apresentavam um ou ambos os tipos de fatores de risco: (1) medicamentos que são inibidores conhecidos dessas enzimas; ou (2) variantes genéticas funcionais em uma ou mais das enzimas CYP ou UGT. Este projeto é um estudo de caso-controle de fatores que aumentam o risco de rabdomiólise em usuários de cerivastatina. Os casos serão usuários de cerivastatina que tiveram rabdomiólise, e os usuários de estatina de dois estudos epidemiológicos em andamento servirão como dois grupos de controle complementares. "Para os casos, identificados com a assistência de advogados, uma revisão de prontuários e entrevista por telefone verificarão o diagnóstico e fornecerão informações sobre o uso de medicamentos. Os indivíduos também retornarão uma amostra bucal de enxaguatório bucal para extração de DNA. Todos os indivíduos serão genotipados para variantes funcionais conhecidas em CYP2C8, UGT1A1 e UGT1A3. Na parte de teste de hipótese deste estudo de caso-controle, medicamentos conhecidos por serem inibidores dessas enzimas e variantes funcionais em seus genes serão avaliados como fatores de risco para rabdomiólise em usuários de cerivastatina. Além disso, análises farmacoepidemiológicas dos dados do FDA AERS serão conduzidas para identificar outras possíveis novas interações medicamentosas. O poder para detectar tamanhos de efeito esperados é de 80% ou mais. Na fase de descoberta do projeto, o DNA dos casos de rabdomiólise que não tomaram gemfibrozil será sequenciado para identificar novos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em CYP2C8, UGT1 Al e UGT1 A3. O significado funcional de novas associações farmacoepidemiológicas será avaliado em estudos de inibição farmacocinética in vitro. Além disso, SNPs recém-descobertos em CYP2C8 serão expressos em E. coli e avaliados quanto ao seu significado funcional.