Pharmakoepidemiologie und Pharmakogenetik eines unerwünschten Statin-Ereignisses

HINTERGRUND:

Cerivastatin (Baycol), ein HMG-CoA-Reduktasehemmer (Statin), wurde Anfang 1998 zur Behandlung von Dyslipidämien zugelassen und vermarktet. Bald darauf wurde in Berichten über mutmaßliche unerwünschte Arzneimittelwirkungen (SADR) bei Cerivastatin-Anwendern häufig Rhabdomyolyse genannt, eine seltene Erkrankung, bei der der Abbau von Skelettmuskelzellen Schmerzen, Schwäche und in einigen Fällen Nierenversagen oder Tod verursacht. Als Cerivastatin 2001 vom Markt genommen wurde, hatte die FDA 1.899 SADRs für Rhabdomyolyse im Zusammenhang mit Cerivastatin erhalten, verglichen mit 1.440 für alle anderen Statine zusammen. In einer von Wissenschaftlern der FDA durchgeführten Analyse war die relative Melderate (RRR) tödlicher Rhabdomyolyse bei Anwendern von Cerivastatin 40-mal höher als bei Anwendern anderer Statine. Für den Endpunkt aller tödlichen und nicht tödlichen Rhabdomyolysen war die RRR 54-mal höher. Etwa die Hälfte der Rhabdomyolyse-Fälle traten bei Probanden auf, die sowohl Cerivastatin als auch Gemfibrozil eingenommen hatten. Anschließend zeigten pharmakokinetische Studien, dass Gemfibrozil beide Hauptstoffwechselwege für Cerivastatin hemmt – nicht nur die durch Cytochrom P-450 (CYP) 2C8 vermittelte Oxidation, sondern auch die Glucuronidierung durch Uridin-Diphosphat-Glucuronysyltransferasen (UGT). Die Forscher gehen davon aus, dass Rhabdomyolyse-Fälle, die Cerivastatin, aber nicht Gemfibrozil einnahmen, einen oder beide von zwei Arten von Risikofaktoren aufwiesen: (1) Medikamente, die bekanntermaßen Inhibitoren dieser Enzyme sind; oder (2) funktionelle genetische Varianten in einem oder mehreren der CYP- oder UGT-Enzyme.

Koronare Herzkrankheit (KHK) ist die häufigste Ursache für Morbidität und Mortalität in den USA und Statine werden häufig zur Behandlung von Hyperlipidämie eingesetzt, einem der Hauptrisikofaktoren für KHK. Angesichts der Hunderttausenden bis Millionen Amerikaner, die derzeit eine Statintherapie erhalten, und der möglicherweise schwerwiegenden (wenn auch relativ seltenen) Komplikation der Rhabdomyolyse ist dies ein wichtiges zu untersuchendes Thema.

DESIGN-NARRATIVE:

Die Forscher gehen davon aus, dass Rhabdomyolyse-Fälle, die Cerivastatin, aber nicht Gemfibrozil einnahmen, einen oder beide von zwei Arten von Risikofaktoren aufwiesen: (1) Medikamente, die bekanntermaßen Inhibitoren dieser Enzyme sind; oder (2) funktionelle genetische Varianten in einem oder mehreren der CYP- oder UGT-Enzyme. Bei diesem Projekt handelt es sich um eine Fall-Kontroll-Studie zu Faktoren, die das Risiko einer Rhabdomyolyse bei Cerivastatin-Anwendern erhöhen. Bei den Fällen handelt es sich um Cerivastatin-Anwender, die eine Rhabdomyolyse hatten, und Statin-Anwender aus zwei laufenden epidemiologischen Studien, die als zwei komplementäre Kontrollgruppen dienen. „In Fällen, die mit Hilfe von Anwälten identifiziert werden, wird eine Durchsicht der Krankenakten und ein Telefoninterview die Diagnose bestätigen und Informationen über den Medikamentengebrauch liefern.“ Die Probanden geben außerdem eine Mundspülprobe zur DNA-Extraktion zurück. Alle Probanden werden auf bekannte funktionelle Varianten in CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 genotypisiert. Im hypothesentestenden Teil dieser Fall-Kontroll-Studie werden Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie diese Enzyme und funktionelle Varianten in ihren Genen hemmen, als Risikofaktoren für Rhabdomyolyse bei Cerivastatin-Anwendern bewertet. Darüber hinaus werden pharmakoepidemiologische Analysen der FDA-AERS-Daten durchgeführt, um andere potenzielle neue Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln zu identifizieren. Die Fähigkeit, erwartete Effektgrößen zu erkennen, beträgt 80 % oder mehr. In der Entdeckungsphase des Projekts wird die DNA von Rhabdomyolyse-Fällen, die kein Gemfibrozil eingenommen haben, sequenziert, um neue Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in CYP2C8, UGT1 Al und UGT1 A3 zu identifizieren. Die funktionelle Bedeutung neuer pharmakoepidemiologischer Assoziationen wird in In-vitro-Studien zur pharmakokinetischen Hemmung evaluiert. Darüber hinaus werden neu entdeckte SNPs in CYP2C8 in E. coli exprimiert und auf ihre funktionelle Bedeutung untersucht.