Farmacoepidemiología y farmacogenética de un evento adverso de estatina

FONDO:

Cerivastatina (Baycol), un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina), fue aprobado y comercializado a principios de 1998 para el tratamiento de las dislipidemias. Poco después, los informes de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (SADR, por sus siglas en inglés) en usuarios de cerivastatina a menudo mencionaron rabdomiólisis, una condición poco común en la que la descomposición de las células del músculo esquelético causa dolor, debilidad y, en algunos casos, insuficiencia renal o muerte. Cuando se retiró la cerivastatina del mercado en 2001, la FDA había recibido 1.899 SADR por rabdomiolisis asociada con cerivastatina en comparación con 1.440 por todas las demás estatinas combinadas. En un análisis realizado por científicos de la FDA, la tasa relativa de informes (RRR) de rabdomiólisis fatal fue 40 veces mayor entre los usuarios de cerivastatina que entre los usuarios de otras estatinas. Para el resultado de todas las rabdomiólisis fatales y no fatales, la RRR fue 54 veces mayor. Aproximadamente la mitad de los casos de rabdomiolisis ocurrieron en sujetos que habían tomado cerivastatina y gemfibrozilo. Posteriormente, los estudios farmacocinéticos demostraron que el gemfibrozil inhibe las dos vías metabólicas principales de la cerivastatina, no solo la oxidación mediada por el citocromo P-450 (CYP) 2C8, sino también la glucuronidación por las uridina difosfato glucuronisiltransferasas (UGT). Los investigadores plantean la hipótesis de que los casos de rabdomiólisis que tomaban cerivastatina pero no gemfibrozil tenían uno o ambos tipos de factores de riesgo: (1) medicamentos que son inhibidores conocidos de estas enzimas; o (2) variantes genéticas funcionales en una o más de las enzimas CYP o UGT.

La cardiopatía coronaria (CHD) es la principal causa de morbilidad y mortalidad en los EE. UU. y las estatinas se emplean comúnmente para el tratamiento de la hiperlipidemia, uno de los principales factores de riesgo de la CHD. Dados los cientos de miles a millones de estadounidenses que actualmente reciben terapia con estatinas y la complicación potencialmente grave (aunque relativamente rara) de la rabdomiólisis, este es un tema importante para estudiar.

NARRATIVA DE DISEÑO:

Los investigadores plantean la hipótesis de que los casos de rabdomiólisis que tomaban cerivastatina pero no gemfibrozil tenían uno o ambos tipos de factores de riesgo: (1) medicamentos que son inhibidores conocidos de estas enzimas; o (2) variantes genéticas funcionales en una o más de las enzimas CYP o UGT. Este proyecto es un estudio de casos y controles de los factores que aumentan el riesgo de rabdomiolisis en usuarios de cerivastatina. Los casos serán usuarios de cerivastatina que tuvieron rabdomiolisis, y los usuarios de estatina de dos estudios epidemiológicos en curso servirán como dos grupos de control complementarios. "Para los casos, identificados con la asistencia de abogados, una revisión de los registros médicos y una entrevista telefónica verificarán el diagnóstico y brindarán información sobre el uso de medicamentos. Los sujetos también devolverán una muestra bucal de enjuague bucal para la extracción de ADN. Todos los sujetos serán genotipados para variantes funcionales conocidas en CYP2C8, UGT1A1 y UGT1A3. En la parte de prueba de hipótesis de este estudio de casos y controles, los medicamentos que se sabe que son inhibidores de estas enzimas y las variantes funcionales en sus genes se evaluarán como factores de riesgo de rabdomiolisis en usuarios de cerivastatina. Además, se llevarán a cabo análisis farmacoepidemiológicos de los datos AERS de la FDA para identificar otras posibles interacciones farmacológicas nuevas. El poder para detectar los tamaños del efecto esperados es del 80 % o más. En la fase de descubrimiento del proyecto, se secuenciará el ADN de los casos de rabdomiolisis que no tomaron gemfibrozilo para identificar nuevos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en CYP2C8, UGT1 Al y UGT1 A3. La importancia funcional de las nuevas asociaciones farmacoepidemiológicas se evaluará en estudios de inhibición farmacocinética in vitro. Además, los SNP recién descubiertos en CYP2C8 se expresarán en E. coli y se evaluará su importancia funcional.