Egy sztatin mellékhatás farmakoepidemiológiája és farmakogenetikája

HÁTTÉR:

A cerivastatint (Baycol), egy HMG-CoA reduktáz inhibitort (sztatint) 1998 elején engedélyezték és forgalmazták diszlipidémiák kezelésére. Nem sokkal ezután a cerivastatin-használók feltételezett mellékhatásairól (SADR) szóló jelentések gyakran hivatkoztak a rhabdomyolysisre, egy nem gyakori állapotra, amelyben a vázizomsejtek lebomlása fájdalmat, gyengeséget és egyes esetekben veseelégtelenséget vagy halált okoz. Mire a cerivasztatint 2001-ben kivonták a forgalomból, az FDA 1899 SADR-t kapott a cerivastatinnal összefüggő rabdomiolízisre, szemben az összes többi sztatin esetében összesen 1440-nel. Az FDA tudósai által végzett elemzés szerint a halálos kimenetelű rhabdomyolysis relatív bejelentési aránya (RRR) 40-szer magasabb volt a cerivasztatint használók körében, mint más sztatinokat használók körében. Az összes fatális és nem fatális rhabdomyolysis kimenetelét tekintve az RRR 54-szer magasabb volt. A rhabdomyolysis esetek körülbelül fele olyan alanyoknál fordult elő, akik cerivastatint és gemfibrozilt is szedtek. Ezt követően a farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a gemfibrozil gátolja a cerivastatin mindkét fő metabolikus útvonalát – nemcsak a citokróm P-450 (CYP) 2C8 által közvetített oxidációt, hanem az uridin-difoszfát-glükuronzil-transzferázok (UGT) általi glükuronidációt is. A kutatók azt feltételezik, hogy a cerivastatint, de gemfibrozilt nem szedő rhabdomyolysis esetében kétféle kockázati tényező közül az egyik vagy mindkettő fennállt: (1) olyan gyógyszerek, amelyek ezen enzimek ismert inhibitorai; vagy (2) funkcionális genetikai variánsok egy vagy több CYP vagy UGT enzimben.

A szívkoszorúér-betegség (CHD) a morbiditás és mortalitás vezető oka az Egyesült Államokban, és a sztatin szereket gyakran alkalmazzák a hiperlipidémia, a CHD egyik fő kockázati tényezőjének kezelésére. Tekintettel a jelenleg sztatinterápiában részesülő amerikaiak százezrei-millióira, valamint a rhabdomyolysis potenciálisan súlyos (bár viszonylag ritka) szövődményére, ez egy jelentős téma, amelyet tanulmányozni kell.

TERVEZÉSI NARRATÍV:

A kutatók azt feltételezik, hogy a cerivastatint, de gemfibrozilt nem szedő rhabdomyolysis esetében kétféle kockázati tényező közül az egyik vagy mindkettő fennállt: (1) olyan gyógyszerek, amelyek ezen enzimek ismert inhibitorai; vagy (2) funkcionális genetikai variánsok egy vagy több CYP vagy UGT enzimben. Ez a projekt egy eset-kontroll vizsgálat olyan tényezőkről, amelyek növelték a rhabdomyolysis kockázatát cerivastatin-használóknál. Az esetek cerivastatin-használók, akiknek rhabdomyolysis volt, és két folyamatban lévő epidemiológiai vizsgálatból származó sztatin-használók két egymást kiegészítő kontrollcsoportként szolgálnak majd. "Az ügyvédi segítséggel azonosított esetekben az orvosi feljegyzések áttekintése és a telefonos interjú igazolja a diagnózist, és tájékoztatást ad a gyógyszerhasználatról. Az alanyok szájvíz-bukkális mintát is visszaküldenek DNS-kinyeréshez. Minden alany genotípusát meghatározzák a CYP2C8, UGT1A1 és UGT1A3 ismert funkcionális variánsaira. Ennek az eset-kontroll-vizsgálatnak a hipotézisvizsgálati részében az ezen enzimek és génjeikben lévő funkcionális variánsok inhibitorairól ismert gyógyszereket a rhabdomyolysis kockázati tényezőiként értékelik cerivastatin-használóknál. Ezenkívül az FDA AERS adatainak farmakoepidemiológiai elemzését is elvégzik, hogy azonosítsák az egyéb lehetséges új gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat. A várható hatásméretek észlelésének teljesítménye 80% vagy nagyobb. A projekt felfedezési szakaszában a gemfibrozilt nem szedő rabdomiolízises esetek DNS-ét szekvenálják, hogy azonosítsák a CYP2C8, UGT1 Al és UGT1 A3 új egynukleotidos polimorfizmusait (SNP-k). Az új farmakoepidemiológiai asszociációk funkcionális jelentőségét in vitro farmakokinetikai gátlási vizsgálatokban fogják értékelni. Ezenkívül a CYP2C8-ban újonnan felfedezett SNP-ket E. coliban expresszálják, és funkcionális jelentőségüket értékelik.