Capécitabine, oxaliplatine et bevacizumab de phase II pour les tumeurs neuroendocrines métastatiques/non résécables

Critères d'inclusion : les sujets doivent être traités au centre médical de l'université de Stanford pendant toute la durée de leur participation à l'étude.

• Les patients doivent avoir une tumeur neuroendocrine confirmée histologiquement ou cytologiquement, y compris des tumeurs bien différenciées (carcinoïdes) ou des tumeurs modérément à peu différenciées. Les patients doivent être considérés comme non résécables en raison de l'implication d'un système vasculaire critique, d'une invasion d'organes adjacents ou de la présence de métastases.
• Les patients ayant déjà subi une résection chirurgicale qui développent des signes radiologiques ou cliniques de cancer métastatique n'ont pas besoin d'une confirmation histologique ou cytologique distincte de la maladie métastatique à moins qu'un intervalle de > 5 ans ne se soit écoulé entre la chirurgie primaire et le développement de la maladie métastatique. Les cliniciens doivent envisager une biopsie des lésions pour établir un diagnostic de maladie métastatique s'il existe une ambiguïté clinique importante concernant la nature ou la source des métastases apparentes.
• Une chimiothérapie antérieure sera autorisée, bien que le patient puisse ne pas avoir reçu d'oxaliplatine auparavant.
• Les patients doivent avoir une lésion primaire ou métastatique mesurable dans au moins une dimension selon les critères RECIST modifiés (voir rubrique 4.2) dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2
• Les patients doivent avoir ≥ 18 ans

• Valeurs de laboratoire ≤ 2 semaines avant la randomisation :

  • Numération absolue des neutrophiles (ANC) >=1500/mm3
  • Plaquettes (PLT) ≥ 100 000/mm3
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN (≤ 3,0 x LSN si présence de métastases hépatiques)
  • Aspartate aminotransférase (AST/SGOT), alanine aminotransférase (ALT/SGPT) et phosphatase alcaline ≤ 3,0 x LSN (≤ 5,0 x LSN en présence de métastases hépatiques). Remarque : Une cholangiopancréatographie rétrograde endoscopique (CPRE) ou un stent percutané peuvent être utilisés pour normaliser les tests de la fonction hépatique.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines
• Capacité à donner un consentement éclairé écrit conformément aux directives locales

Critères d'exclusion : - Exclusions spécifiques à une maladie

1. Oxaliplatine antérieur pour une raison quelconque.
2. Radiothérapie à champ complet antérieure ≤ 4 semaines ou radiothérapie à champ limité ≤ 2 semaines avant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement. Le site de la radiothérapie précédente doit présenter des signes de progression de la maladie s'il s'agit du seul site de la maladie.
3. Antécédents biologiques ou immunothérapie ≤ 2 semaines avant l'inscription. Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées au traitement
4. Traitement antérieur par des agents anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF)

5. En cas d'antécédents d'un autre cancer primitif, le sujet ne sera éligible que s'il a :

   • Cancer de la peau non mélanomateux réséqué curativement
   • Carcinome cervical in situ traité curativement
   • Autre tumeur solide primitive traitée curativement sans maladie active connue présente et sans traitement administré depuis 3 ans

6. Utilisation simultanée d'autres agents expérimentaux et patients ayant reçu des médicaments expérimentaux ≤ 4 semaines avant l'inscription.

   • Exclusions médicales générales

1. Sujets connus pour avoir une hépatite B ou C chronique ou active 2. Antécédents de toute condition médicale ou psychiatrique ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter les risques associés à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou peut interférer avec le conduite de l'étude ou interprétation des résultats de l'étude 3. Sujet masculin qui n'est pas disposé à utiliser une contraception adéquate lors de son inscription à cette étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose de traitement de deuxième ligne 4. Sujet féminin (en âge de procréer, post- ménopausée depuis moins de 6 mois, non stérilisée chirurgicalement ou non abstinente) qui n'est pas disposée à utiliser un contraceptif oral, patch ou implanté, un contraceptif à double barrière ou un dispositif intra-utérin (DIU) au cours de l'étude et pour 6 mois après la dernière dose du traitement de deuxième ligne 5. Sujet féminin qui allaite ou qui a un test de grossesse sérique positif 72 heures avant la randomisation 6. Épanchement pleural ou ascite provoquant une insuffisance respiratoire (≥ dyspnée de grade CTCAE 2) 7 L'une des conditions médicales graves et/ou non contrôlées suivantes dans les 24 semaines suivant l'inscription qui pourrait compromettre la participation à l'étude :

• Angine de poitrine instable
• Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
• Infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant l'enregistrement et/ou la randomisation
• Arythmie cardiaque grave non contrôlée
• Diabète non contrôlé
• Infection active ou non contrôlée
• Pneumonie interstitielle ou fibrose interstitielle étendue et symptomatique du poumon
• Maladie rénale chronique

• Maladie hépatique aiguë ou chronique (p. ex., hépatite, cirrhose) 8. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole 9. Espérance de vie inférieure à 12 semaines 10. Participation actuelle, récente (dans les 4 semaines suivant la première perfusion de cette étude) ou prévue à une étude expérimentale sur un médicament autre qu'une étude sur le cancer du bévacizumab sponsorisée par Genentech

  • Exclusions spécifiques au bevacizumab

    1. Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique > 150 et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg sous antihypertenseurs)
    2. Tout antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
    3. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou plus de la New York Heart Association (NYHA) (voir annexe E)
    4. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
    5. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
    6. Maladie connue du système nerveux central (SNC)
    7. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique)
    8. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
    9. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
    10. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
    11. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude
    12. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
    13. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
    14. Protéine urinaire ≥ 2+ sur la bandelette d'analyse d'urine et ≥ 1,0 gramme sur la collecte d'urine de 24 heures
    15. Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab