Fase II Capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab para tumores neuroendocrinos metastásicos/irresectables

Criterios de inclusión: los sujetos deben ser tratados en el Centro Médico de la Universidad de Stanford durante toda la duración de la participación en el estudio.

• Los pacientes deben tener un tumor neuroendocrino confirmado histológica o citológicamente, incluidos tumores bien diferenciados (carcinoides) o tumores moderadamente diferenciados. Los pacientes deben considerarse irresecables debido a la afectación de la vasculatura crítica, la invasión de órganos adyacentes o la presencia de metástasis.
• Los pacientes con resección quirúrgica previa que desarrollan evidencia radiológica o clínica de cáncer metastásico no requieren una confirmación histológica o citológica separada de la enfermedad metastásica a menos que haya transcurrido un intervalo de > 5 años entre la cirugía primaria y el desarrollo de la enfermedad metastásica. Los médicos deben considerar la biopsia de las lesiones para establecer el diagnóstico de enfermedad metastásica si existe una ambigüedad clínica importante con respecto a la naturaleza o el origen de las metástasis aparentes.
• Se permitirá la quimioterapia previa, aunque el paciente no haya tenido oxaliplatino previo.
• Los pacientes deben tener una lesión primaria o metastásica medible en al menos una dimensión según los criterios RECIST modificados (consulte la Sección 4.2) dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio
• Los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 a 2
• Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad

• Valores de laboratorio ≤ 2 semanas antes de la aleatorización:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >=1500/mm3
  • Plaquetas (PLT) ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN si hay metástasis hepáticas)
  • Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN si hay metástasis hepáticas). Nota: La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o la colocación percutánea de stent pueden usarse para normalizar las pruebas de función hepática.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas
• Capacidad para dar consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas locales

Criterios de exclusión: Exclusiones específicas de la enfermedad

1. Oxaliplatino previo por cualquier motivo.
2. Radioterapia de campo completo previa ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes de la inscripción. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la terapia. El sitio de radioterapia previa debe tener evidencia de enfermedad progresiva si este es el único sitio de enfermedad.
3. Terapia biológica o inmunoterapia previa ≤ 2 semanas antes del registro. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la terapia.
4. Terapia previa con agentes anti-factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)

5. Si tiene antecedentes de otro cáncer primario, el sujeto será elegible solo si tiene:

   • Cáncer de piel no melanoma resecado curativamente
   • Carcinoma cervical in situ tratado curativamente
   • Otro tumor sólido primario tratado curativamente sin enfermedad activa conocida presente y sin tratamiento administrado durante los últimos 3 años

6. Uso concurrente de otros agentes en investigación y pacientes que han recibido medicamentos en investigación ≤ 4 semanas antes de la inscripción.

   • Exclusiones médicas generales

1. Sujetos con infección crónica o activa por hepatitis B o C 2. Antecedentes de cualquier afección médica o psiquiátrica o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, pueda aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o pueda interferir con la realización del estudio o interpretación de los resultados del estudio 3. Sujeto masculino que no está dispuesto a usar un método anticonceptivo adecuado al inscribirse en este estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento de segunda línea 4. Sujeto femenino (en edad fértil, posparto) menopáusica durante menos de 6 meses, no esterilizada quirúrgicamente o no abstinente) que no está dispuesta a usar un anticonceptivo oral, parche o implantado, control de la natalidad de doble barrera o un dispositivo intrauterino (DIU) durante el curso del estudio y para 6 meses después de la última dosis del tratamiento de segunda línea 5. Mujer que está amamantando o que tiene una prueba de embarazo en suero positiva 72 horas antes de la aleatorización 6. Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ CTCAE grado 2 disnea) 7 Cualquiera de las siguientes condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes dentro de las 24 semanas posteriores a la inscripción que podrían comprometer la participación en el estudio:

• Angina de pecho inestable
• Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
• Infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del registro y/o aleatorización
• Arritmia cardiaca grave no controlada
• Diabetes no controlada
• Infección activa o no controlada
• Neumonía intersticial o fibrosis intersticial extensa y sintomática del pulmón
• enfermedad renal cronica

• Enfermedad hepática aguda o crónica (p. ej., hepatitis, cirrosis) 8. Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo 9. Esperanza de vida de menos de 12 semanas 10. Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas posteriores a la primera infusión de este estudio) o participación planificada en un estudio experimental de medicamentos que no sea un estudio de cáncer de bevacizumab patrocinado por Genentech

  • Exclusiones específicas de bevacizumab

    1. Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica > 150 y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg con medicamentos antihipertensivos)
    2. Cualquier antecedente de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva de grado II o mayor de la New York Heart Association (NYHA) (consulte el Apéndice E)
    4. Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
    5. Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
    6. Enfermedad conocida del sistema nervioso central (SNC)
    7. Enfermedad vascular importante (p. ej., aneurisma aórtico, disección aórtica)
    8. Enfermedad vascular periférica sintomática
    9. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía
    10. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
    11. Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio
    12. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
    13. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
    14. Proteína en orina ≥ 2+ en la tira reactiva del análisis de orina y ≥ 1,0 gramos en la recolección de orina de 24 horas
    15. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de bevacizumab