Fas II Capecitabin, Oxaliplatin och Bevacizumab för metastaserande/icke-opererbara neuroendokrina tumörer

Inklusionskriterier: Försökspersoner måste behandlas vid Stanford University Medical Center under hela studietidens deltagande.

• Patienterna måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade neuroendokrina tumörer, inklusive både väldifferentierade tumörer (karcinoid) eller måttligt till dåligt differentierade tumörer. Patienter måste anses icke-opererbara på grund av involvering av kritisk kärl, invasion av intilliggande organ eller närvaro av metastaser.
• Patienter med tidigare kirurgisk resektion som utvecklar radiologiska eller kliniska tecken på metastaserande cancer kräver inte separat histologisk eller cytologisk bekräftelse av metastaserande sjukdom om inte ett intervall på > 5 år har förflutit mellan den primära operationen och utvecklingen av metastaserande sjukdom. Läkare bör överväga biopsi av lesioner för att fastställa diagnosen metastaserande sjukdom om det finns betydande klinisk tvetydighet angående arten eller källan till uppenbara metastaser.
• Tidigare kemoterapi kommer att tillåtas, även om patienten kanske inte har haft oxaliplatin tidigare.
• Patienterna måste ha en primär eller metastaserande lesion som kan mätas i minst en dimension enligt modifierade RECIST-kriterier (se avsnitt 4.2) inom 4 veckor innan studien påbörjas
• Patienter måste ha Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 2
• Patienterna måste vara ≥ 18 år gamla

• Laboratorievärden ≤ 2 veckor före randomisering:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) >=1500/mm3
  • Blodplättar (PLT) ≥ 100 000/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3,0 x ULN om levermetastaser finns)
  • Aspartataminotransferas (AST/SGOT), alaninaminotransferas (ALT/SGPT) och alkaliskt fosfatas ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN om levermetastaser förekommer). Obs: Endoskopisk retrograd kolangiopankreatogram (ERCP) eller perkutan stenting kan användas för att normalisera leverfunktionstesterna.
• Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
• Förmåga att ge skriftligt informerat samtycke enligt lokala riktlinjer

Uteslutningskriterier: - Sjukdomsspecifika undantag

1. Tidigare oxaliplatin av någon anledning.
2. Föregående strålbehandling i fält ≤ 4 veckor eller begränsad strålbehandling i fält ≤ 2 veckor före inskrivning. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla behandlingsrelaterade toxiciteter. Platsen för tidigare strålbehandling bör ha tecken på progressiv sjukdom om detta är det enda stället för sjukdomen.
3. Tidigare biologisk eller immunterapi ≤ 2 veckor före registrering. Patienterna måste ha återhämtat sig från alla behandlingsrelaterade toxiciteter
4. Tidigare terapi med medel mot vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF).

5. Om anamnesen av annan primär cancer, är försökspersonen endast berättigad om hon eller han har:

   • Kurativt resekerad icke-melanomatös hudcancer
   • Kurativt behandlat livmoderhalscancer in situ
   • Andra primära solida tumörer kurativt behandlade utan någon känd aktiv sjukdom närvarande och ingen behandling administrerad under de senaste 3 åren

6. Samtidig användning av andra prövningsmedel och patienter som har fått prövningsläkemedel ≤ 4 veckor före inskrivning.

   • Allmänna medicinska undantag

1. Försökspersoner som är kända för att ha kronisk eller aktiv hepatit B eller C-infektion 2. Tidigare medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan öka riskerna förknippade med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller kan störa genomförande av studien eller tolkning av studieresultat 3. Manlig försöksperson som inte är villig att använda adekvat preventivmedel vid inskrivningen i denna studie och under 6 månader efter den sista dosen av andrahandsbehandling 4. Kvinnlig försöksperson (i fertil ålder, post- klimakteriet i mindre än 6 månader, inte kirurgiskt steriliserad eller inte abstinent) som inte är villig att använda ett oralt, plåster eller implanterat preventivmedel, dubbelbarriär preventivmedel eller en intrauterin enhet (IUD) under studiens gång och för 6 månader efter den sista dosen av andrahandsbehandling 5. Kvinnlig försöksperson som ammar eller som har ett positivt serumgraviditetstest 72 timmar före randomisering 6. Pleurautgjutning eller ascites som orsakar andningsproblem (≥ CTCAE grad 2 dyspné) 7 . Något av följande samtidiga allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd inom 24 veckor efter registreringen som kan äventyra deltagandet i studien:

• Instabil angina pectoris
• Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
• Hjärtinfarkt ≤ 6 månader före registrering och/eller randomisering
• Allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
• Okontrollerad diabetes
• Aktiv eller okontrollerad infektion
• Interstitiell lunginflammation eller omfattande och symtomatisk interstitiell fibros i lungan
• Kronisk njursjukdom

• Akut eller kronisk leversjukdom (t.ex. hepatit, cirros) 8. Patienter som inte vill eller kan följa protokollet 9. Förväntad livslängd på mindre än 12 veckor 10. Pågående, nyligen (inom 4 veckor efter den första infusionen av denna studie), eller planerat deltagande i en experimentell läkemedelsstudie annan än en Genentech-sponsrad bevacizumab-cancerstudie

  • Bevacizumab-specifika undantag

    1. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck > 150 och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg på blodtryckssänkande mediciner)
    2. Någon tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati
    3. New York Heart Association (NYHA) grad II eller högre hjärtsvikt (se bilaga E)
    4. Anamnes på hjärtinfarkt eller instabil angina inom 6 månader före studieinskrivning
    5. Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före studieinskrivning
    6. Känd sjukdom i centrala nervsystemet (CNS).
    7. Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm, aortadissektion)
    8. Symtomatisk perifer kärlsjukdom
    9. Bevis på blödande diates eller koagulopati
    10. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före studieregistrering eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
    11. Kärnbiopsi eller annat mindre kirurgiskt ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, inom 7 dagar före studieregistrering
    12. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader före studieregistrering
    13. Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur
    14. Urinprotein ≥ 2+ på urinsticka och ≥ 1,0 gram vid 24-timmars urinuppsamling
    15. Känd överkänslighet mot någon komponent i bevacizumab