L'impact clinique et économique des tests pharmacogénomiques pour le métabolisme du tamoxifène chez les femmes ménopausées recevant du tamoxifène pour la prévention du cancer du sein récurrent (MHSLabCorp1)

Le tamoxifène est un médicament hormonal non stéroïdien avec un faible agoniste des œstrogènes et un puissant antagoniste des œstrogènes. Les systèmes enzymatiques métaboliques du foie CYP450 sont responsables de la métabolisation du tamoxifène (la forme pro-drogue) en ses métabolites actifs. Un métabolite secondaire du tamoxifène connu spécifiquement sous le nom de 4-hydroxy-N-desméthyl-tamoxifène ou endoxifène est reconnu comme le principal métabolite puissant responsable de la suppression par le tamoxifène de la prolifération cellulaire dépendante des œstrogènes, le stimulus de la croissance des tumeurs mammaires. La biotransformation en endoxifène se fait par la voie CYPP450 2D6 ; par conséquent, la capacité du tamoxifène à supprimer efficacement le cancer du sein est compromise chez les patientes présentant certaines variantes génétiques du CYP450 2D6 et/ou celles recevant un traitement médicamenteux connu pour altérer la fonction du CYP450 2D6 (c'est-à-dire avec des inhibiteurs du CYP450 2D6).

Quatre expressions phénotypiques classées comme métaboliseurs ultrarapides, extensifs, intermédiaires et lents peuvent être discernées à partir des tests de génotype pour l'activité CYP450 2D6. Les patients ayant une activité métabolique normale sont connus comme des métaboliseurs rapides étant donné qu'ils possèdent deux (génotype = wt/wt) ou un (génotype = wt/vt) gène CYP450 2D6 fonctionnel qui convertit une quantité suffisante de tamoxifène en sa forme active. Les métaboliseurs intermédiaires ont au moins une activité CYP450 2D6 ou une activité très faible et il ne semble pas y avoir de consensus uniforme sur l'impact de ce phénotype sur l'élimination du tamoxifène. Les métaboliseurs lents sont dépourvus de toute activité fonctionnelle du CYP450 2D6 et, par conséquent, ils ne métabolisent pas suffisamment le tamoxifène pour produire une activité suffisante de l'endoxifène. Environ 10 % des patients (7 % des Caucasiens et 1 à 3 % des autres groupes ethniques) sont des métaboliseurs lents avec une absence totale d'activité du CYP450 2D6.

Les variants génétiques associés à une activité CYP450 2D6 diminuée ou absente se trouvent sur les allèles CYP450 2D6 *3, *4, *5, *6 et *10. Les allèles *3, *4, *5 et *6, lorsqu'ils sont présents sous forme de variante (génotype = vt/vt), représentent environ 97 % des variantes non fonctionnelles du CYP450 2D6 chez les caucasiens. Parmi ces mutations, celles du CYP450 2D6 *4 sont les plus significatives pour l'endoxifène.

Le phénotype de métaboliseur lent a été associé à une survie sans rechute du cancer du sein plus faible et à un risque accru (jusqu'à trois fois celui du statut de métaboliseur intermédiaire qui a une certaine activité CYP450 2D6) de récidive du cancer du sein.

La technologie de diagnostic existe maintenant pour aider à déterminer quels patients tamoxifènes reçoivent potentiellement un traitement sous-optimal en raison d'altérations existantes dans un ou plusieurs des quelque 80 allèles du gène codant pour l'enzyme CPYP450 2D6. La reconnaissance de ce phénomène offre aux médecins et à leurs patientes la possibilité d'envisager l'utilisation d'autres médicaments anti-œstrogènes tels que les inhibiteurs de l'aromatase chez les femmes dont le phénotype CYP450 2D6 les expose à un risque de mauvaise réponse au traitement au tamoxifène.

Cette étude utilisera cette technologie de diagnostic pour déterminer le phénotype d'un patient, fournir des informations cliniques supplémentaires et des thérapies médicamenteuses alternatives au médecin du patient.