A tamoxifen-metabolizmus farmakogenomikai vizsgálatának klinikai és gazdasági hatásai posztmenopauzás nőknél, akik tamoxifent kaptak a visszatérő emlőrák megelőzésére (MHSLabCorp1)

A tamoxifen egy nem szteroid hormonális gyógyszer, gyenge ösztrogén agonistával és erős ösztrogén antagonista hatással. A máj CYP450 metabolikus enzimrendszerei felelősek a tamoxifen (a prodrug forma) aktív metabolitokká történő metabolizálásáért. Egy másodlagos tamoxifen metabolit, amely kifejezetten 4-hidroxi-N-dezmetil-tamoxifen vagy endoxifen néven ismert, a fő hatásos metabolit, amely felelős az ösztrogénfüggő sejtproliferáció tamoxifen elnyomásáért, ami az emlődaganat növekedésének stimulusa. Az endoxifenné való biotranszformáció a CYPP450 2D6 útvonalon keresztül történik; ezért a tamoxifen azon képessége, hogy hatékonyan elnyomja az emlőrákot, veszélybe kerül azoknál a betegeknél, akiknek bizonyos CYP450 2D6 genetikai változatai vannak és/vagy olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelyről ismert, hogy megváltoztatják a CYP450 2D6 funkciót (azaz CYP450 2D6 gátlókkal).

A CYP450 2D6 aktivitás genotípus-vizsgálatából négy fenotípus-expressziót lehet megkülönböztetni, amelyek ultragyors, kiterjedt, közepes és gyenge metabolizálók közé tartoznak. A normál metabolikus aktivitású betegeket intenzív metabolizálóknak nevezik, mivel vagy két (genotípus = tömeg/tömeg) vagy egy (genotípus = tömeg/tömeg) működő CYP450 2D6 génnel rendelkeznek, amely elegendő mennyiségű tamoxifent alakít át aktív formává. A közbenső metabolizálók legalább kismértékben vagy nagyon alacsony CYP450 2D6 aktivitással rendelkeznek, és úgy tűnik, hogy nincs egységes konszenzus e fenotípus tamoxifen gyógyszereloszlásra gyakorolt ​​hatásáról. A gyengén metabolizálóknak nincs semmilyen funkcionális CYP450 2D6 aktivitása, és ezért nem metabolizálják eléggé a tamoxifent ahhoz, hogy elegendő endoxifen aktivitást termeljenek. A betegek körülbelül 10%-a (a kaukázusiak 7%-a és az egyéb etnikai csoportok 1-3%-a) gyenge metabolizáló, és teljes mértékben hiányzik a CYP450 2D6 aktivitása.

A CYP450 2D6 aktivitásának csökkenésével vagy hiányával kapcsolatos genetikai változatok a CYP450 2D6 *3, *4, *5, *6 és *10 alléljain találhatók. A *3, *4, *5 és *6 allélok, ha variáns formában vannak jelen (genotípus = vt/vt), a nem működő CYP450 2D6 variánsok hozzávetőleg 97%-át teszik ki a kaukázusiaknál. Ezen mutációk közül a CYP450 2D6 *4 mutációi a legjelentősebbek az endoxifen szempontjából.

A rossz metabolizáló fenotípus rosszabb relapszusmentes emlőrák túléléssel és az emlőrák kiújulásának megnövekedett kockázatával (akár háromszorosára a közepes metabolizáló státuszhoz képest, akiknél bizonyos CYP450 2D6 aktivitásúak) összefüggésbe hozható.

A diagnosztikai technológia ma már létezik, hogy segítse annak meghatározását, hogy mely tamoxifenes betegek kapnak potenciálisan szuboptimális kezelést a CPYP450 2D6 enzimet kódoló gén körülbelül 80 alléljának egy vagy több meglévő elváltozása miatt. Ennek a jelenségnek a felismerése lehetőséget ad az orvosoknak és pácienseiknek arra, hogy fontolóra vegyék más antiösztrogén-gyógyszerek, például aromatáz-gátlók alkalmazását olyan nőknél, akiknek a CYP450 2D6 fenotípusa veszélyezteti a tamoxifen-kezelésre adott rossz válaszreakciót.

Ez a tanulmány ezt a diagnosztikai technológiát fogja használni a páciens fenotípusának meghatározására, amely további klinikai információkat és alternatív gyógyszeres terápiákat kínál a páciens orvosának.