Die klinischen und wirtschaftlichen Auswirkungen pharmakogenomischer Tests auf den Tamoxifen-Metabolismus bei postmenopausalen Frauen, die Tamoxifen zur Prävention von rezidivierendem Brustkrebs erhalten (MHSLabCorp1)

Tamoxifen ist ein nichtsteroidales Hormonarzneimittel mit schwacher Östrogenagonisten- und starker Östrogenantagonistenwirkung. Die Stoffwechselenzymsysteme von CYP450 in der Leber sind für die Metabolisierung von Tamoxifen (der Prodrug-Form) in seine aktiven Metaboliten verantwortlich. Ein sekundärer Tamoxifen-Metabolit, der spezifisch als 4-Hydroxy-N-desmethyl-Tamoxifen oder Endoxifen bekannt ist, wird als der wichtigste potente Metabolit angesehen, der für die Tamoxifen-Unterdrückung der Östrogen-abhängigen Zellproliferation, dem Stimulus für das Wachstum von Brusttumoren, verantwortlich ist. Die Biotransformation zu Endoxifen erfolgt über den CYPP450 2D6-Weg; Daher ist die Fähigkeit von Tamoxifen, Brustkrebs wirksam zu unterdrücken, bei Patienten mit bestimmten genetischen Varianten von CYP450 2D6 und/oder Patienten, die eine Arzneimitteltherapie erhalten, die bekanntermaßen die Funktion von CYP450 2D6 verändert (d. h. mit CYP450 2D6-Inhibitoren), gefährdet.

Vier Phänotypausprägungen, die als ultraschnelle, extensive, intermediäre und langsame Metabolisierer klassifiziert sind, können aus Genotyptests für CYP450 2D6-Aktivität unterschieden werden. Patienten mit normaler Stoffwechselaktivität werden als schnelle Metabolisierer bezeichnet, da sie entweder zwei (Genotyp = wt/wt) oder ein (Genotyp = wt/vt) funktionierendes CYP450 2D6-Gen besitzen, das eine ausreichende Menge Tamoxifen in seine aktive Form umwandelt. Intermediäre Metabolisierer haben zumindest eine geringe oder sehr geringe CYP450 2D6-Aktivität und es scheint keinen einheitlichen Konsens über die Auswirkungen dieses Phänotyps auf die Verfügbarkeit von Tamoxifen-Arzneimitteln zu geben. Langsamen Metabolisierern fehlt jegliche funktionelle CYP450-2D6-Aktivität, und daher metabolisieren sie Tamoxifen nicht genug, um eine ausreichende Endoxifen-Aktivität zu erzeugen. Etwa 10 % der Patienten (7 % der Kaukasier und 1-3 % der anderen ethnischen Gruppen) sind langsame Metabolisierer mit einem vollständigen Fehlen der CYP450 2D6-Aktivität.

Die genetischen Varianten, die mit verminderter oder fehlender CYP450-2D6-Aktivität assoziiert sind, werden auf den CYP450-2D6-Allelen *3, *4, *5, *6 und *10 gefunden. Die *3-, *4-, *5- und *6-Allele machen, wenn sie in Varianten vorliegen (Genotyp = vt/vt), etwa 97 % der nicht funktionsfähigen CYP450-2D6-Varianten bei Kaukasiern aus. Von diesen Mutationen sind die in CYP450 2D6 *4 für Endoxifen am signifikantesten.

Der Phänotyp eines schlechten Metabolisierers wurde mit einem schlechteren rezidivfreien Überleben bei Brustkrebs und einem erhöhten Risiko (bis zu dreimal so hoch wie beim Status eines intermediären Metabolisierers, die etwas CYP450 2D6-Aktivität aufweisen) für ein Wiederauftreten von Brustkrebs in Verbindung gebracht.

Es gibt jetzt diagnostische Technologien, um festzustellen, welche Tamoxifen-Patienten aufgrund vorhandener Veränderungen in einem oder mehreren der etwa 80 Allele des Gens, das für das CPYP450 2D6-Enzym kodiert, möglicherweise eine suboptimale Behandlung erhalten. Die Erkenntnis dieses Phänomens bietet Ärzten und ihren Patienten die Möglichkeit, die Anwendung anderer Antiöstrogen-Medikamente wie Aromatasehemmer bei Frauen in Betracht zu ziehen, deren CYP450 2D6-Phänotyp sie einem Risiko für ein schlechtes Ansprechen auf eine Tamoxifen-Therapie aussetzt.

Diese Studie wird diese diagnostische Technologie verwenden, um den Phänotyp eines Patienten zu bestimmen und dem Arzt des Patienten zusätzliche klinische Informationen und alternative medikamentöse Therapien bereitzustellen.