Den kliniske og økonomiske virkning af farmakogenomisk testning for Tamoxifen-metabolisme hos postmenopausale kvinder, der modtager Tamoxifen til forebyggelse af tilbagevendende brystkræft (MHSLabCorp1)

Tamoxifen er et ikke-steroidt hormonpræparat med svag østrogenagonist og potent østrogenantagonistvirkning. Leverens CYP450 metaboliske enzymsystemer er ansvarlige for metabolisering af tamoxifen (prodrug-formen) til dets aktive metabolitter. En sekundær tamoxifenmetabolit kendt specifikt som 4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen eller endoxifen er anerkendt som den vigtigste potente metabolit, der er ansvarlig for tamoxifenundertrykkelse af østrogenafhængig celleproliferation, stimulansen til brysttumorvækst. Biotransformation til endoxifen sker gennem CYPP450 2D6-vejen; derfor er tamoxifens evne til effektivt at undertrykke brystkræft i fare hos patienter med visse genetiske varianter af CYP450 2D6 og/eller dem, der modtager lægemiddelbehandling, som vides at ændre CYP450 2D6-funktionen (dvs. med CYP450 2D6-hæmmere).

Fire fænotypeekspressioner klassificeret som ultrahurtige, omfattende, mellemliggende og dårlige metabolisatorer kan skelnes fra genotypetestning for CYP450 2D6-aktivitet. Patienter med normal metabolisk aktivitet er kendt som omfattende metabolisatorer, da de besidder enten to (genotype = wt/wt) eller et (genotype = wt/vt) fungerende CYP450 2D6-gen, der omdanner en tilstrækkelig mængde tamoxifen til sin aktive form. Mellemmetabolisatorer har i det mindste nogen eller meget lav CYP450 2D6-aktivitet, og der synes ikke at være ensartet konsensus om virkningen af ​​denne fænotype på tamoxifen-lægemiddeldisposition. Dårlige metabolisatorer mangler enhver funktionel CYP450 2D6-aktivitet, og derfor metaboliserer de ikke tamoxifen nok til at producere tilstrækkelig endoxifen-aktivitet. Cirka 10% af patienterne (7% af kaukasiere og 1-3% af andre etniske grupper) er dårlige metabolisatorer med et fuldstændigt fravær af CYP450 2D6-aktivitet.

De genetiske varianter forbundet med nedsat eller fraværende CYP450 2D6 aktivitet findes på CYP450 2D6 alleler *3, *4, *5, *6 og *10. *3, *4, *5 og *6 allelerne, når de er til stede i variantform (genotype = vt/vt), tegner sig for ca. 97% af ikke-funktionelle CYP450 2D6 varianter hos kaukasiere. Af disse mutationer er dem i CYP450 2D6 *4 mest signifikante for endoxifen.

Dårlig metabolisator fænotype er blevet forbundet med dårligere tilbagefaldsfri brystcanceroverlevelse og øget risiko (op til tre gange højere end for middelmetabolisatorstatus, som har en vis CYP450 2D6 aktivitet) for tilbagefald af brystkræft.

Diagnostisk teknologi eksisterer nu for at hjælpe med at bestemme, hvilke tamoxifenpatienter, der potentielt modtager suboptimal behandling fra eksisterende ændringer i en eller flere af de omkring 80 alleler af genet, der koder for CPYP450 2D6-enzymet. Anerkendelse af dette fænomen giver læger og deres patienter mulighed for at overveje brugen af ​​andre anti-østrogenlægemidler såsom aromatasehæmmere hos kvinder, hvis CYP450 2D6 fænotype sætter dem i fare for dårlig respons på tamoxifenbehandling.

Denne undersøgelse vil bruge denne diagnostiske teknologi til at bestemme en patients fænotype og give yderligere klinisk information og alternative lægemiddelbehandlinger til patientens læge.