Kliniczny i ekonomiczny wpływ badań farmakogenomicznych na metabolizm tamoksyfenu u kobiet po menopauzie otrzymujących tamoksyfen w celu zapobiegania nawrotom raka piersi (MHSLabCorp1)

Tamoksyfen jest niesteroidowym lekiem hormonalnym o słabym agonisty estrogenu i silnym antagonistą estrogenu. Wątrobowe układy enzymów metabolicznych CYP450 są odpowiedzialne za metabolizowanie tamoksyfenu (postać proleku) do jego aktywnych metabolitów. Wtórny metabolit tamoksyfenu, znany konkretnie jako 4-hydroksy-N-desmetylo-tamoksyfen lub endoksyfen, jest uznawany za główny silny metabolit odpowiedzialny za hamowanie przez tamoksyfen zależnej od estrogenu proliferacji komórek, będącej bodźcem wzrostu guza sutka. Biotransformacja do endoksyfenu odbywa się na szlaku CYPP450 2D6; w związku z tym zdolność tamoksyfenu do skutecznego hamowania raka piersi jest zagrożona u pacjentów z pewnymi wariantami genetycznymi CYP450 2D6 i/lub otrzymujących terapię lekową, o której wiadomo, że zmienia funkcję CYP450 2D6 (tj. z inhibitorami CYP450 2D6).

Na podstawie badania genotypu pod kątem aktywności CYP450 2D6 można wyróżnić cztery ekspresje fenotypowe sklasyfikowane jako ultraszybkie, ekstensywne, pośrednie i słabo metabolizujące. Pacjenci z prawidłową aktywnością metaboliczną są znani jako szybko metabolizujący, ponieważ posiadają dwa (genotyp = wt/wt) lub jeden (genotyp = wt/vt) funkcjonujący gen CYP450 2D6, który przekształca wystarczającą ilość tamoksyfenu w jego aktywną postać. Osoby o pośrednim metabolizmie wykazują co najmniej niewielką lub bardzo niską aktywność CYP450 2D6 i wydaje się, że nie ma jednolitego konsensusu co do wpływu tego fenotypu na dystrybucję tamoksyfenu. Osoby słabo metabolizujące nie mają żadnej funkcjonalnej aktywności CYP450 2D6, a zatem nie metabolizują tamoksyfenu w stopniu wystarczającym do wytworzenia wystarczającej aktywności endoksyfenu. Około 10% pacjentów (7% rasy kaukaskiej i 1-3% innych grup etnicznych) ma słaby metabolizm z całkowitym brakiem aktywności CYP450 2D6.

Warianty genetyczne związane ze zmniejszoną lub brakiem aktywności CYP450 2D6 znajdują się w allelach CYP450 2D6 *3, *4, *5, *6 i *10. Allele *3, *4, *5 i *6, jeśli występują w postaci wariantu (genotyp = vt/vt), odpowiadają za około 97% niefunkcjonalnych wariantów CYP450 2D6 u rasy kaukaskiej. Spośród tych mutacji, te w CYP450 2D6 *4 są najbardziej znaczące dla endoksyfenu.

Słaby fenotyp metabolizatora wiąże się z gorszym przeżyciem raka piersi bez nawrotów i zwiększonym ryzykiem (nawet trzykrotnie większym niż w przypadku pośredniego metabolizatora, który ma pewną aktywność CYP450 2D6) nawrotu raka piersi.

Obecnie istnieje technologia diagnostyczna, która pomaga określić, którzy pacjenci z tamoksyfenem potencjalnie otrzymują suboptymalne leczenie na podstawie istniejących zmian w jednym lub więcej z około 80 alleli genu kodującego enzym CPYP450 2D6. Rozpoznanie tego zjawiska daje lekarzom i ich pacjentkom możliwość rozważenia zastosowania innych leków antyestrogenowych, takich jak inhibitory aromatazy, u kobiet, u których fenotyp CYP450 2D6 naraża je na słabą odpowiedź na leczenie tamoksyfenem.

W tym badaniu wykorzystana zostanie ta technologia diagnostyczna w celu określenia fenotypu pacjenta, dostarczenia lekarzowi pacjenta dodatkowych informacji klinicznych i alternatywnych terapii lekowych.