Клинические и экономические последствия фармакогеномного тестирования метаболизма тамоксифена у женщин в постменопаузе, получающих тамоксифен, для профилактики рецидива рака молочной железы (MHSLabCorp1)

Тамоксифен – нестероидный гормональный препарат, обладающий слабым агонистическим действием на эстрогены и сильным антагонистом эстрогенов. Системы метаболических ферментов печени CYP450 ответственны за превращение тамоксифена (форма пролекарства) в его активные метаболиты. Вторичный метаболит тамоксифена, известный как 4-гидрокси-N-десметил-тамоксифен или эндоксифен, признан основным сильнодействующим метаболитом, ответственным за подавление тамоксифеном эстроген-зависимой пролиферации клеток, стимулирующего рост опухоли молочной железы. Биотрансформация в эндоксифен осуществляется по пути CYPP450 2D6; таким образом, способность тамоксифена эффективно подавлять рак молочной железы находится под угрозой у пациентов с определенными генетическими вариантами CYP450 2D6 и/или у пациентов, получающих лекарственную терапию, которая, как известно, изменяет функцию CYP450 2D6 (т. е. с ингибиторами CYP450 2D6).

При тестировании генотипа на активность CYP450 2D6 можно выделить четыре выражения фенотипа, классифицированные как сверхбыстрый, экстенсивный, промежуточный и плохой метаболизаторы. Пациенты с нормальной метаболической активностью известны как экстенсивные метаболизаторы, учитывая, что они обладают либо двумя (генотип = wt/wt), либо одним (генотип = wt/vt) функционирующими генами CYP450 2D6, которые превращают достаточное количество тамоксифена в его активную форму. Промежуточные метаболизаторы имеют по крайней мере некоторую или очень низкую активность CYP450 2D6, и, по-видимому, нет единого мнения о влиянии этого фенотипа на распределение тамоксифена. У слабых метаболизаторов отсутствует какая-либо функциональная активность CYP450 2D6, и, следовательно, они не метаболизируют тамоксифен в достаточной степени, чтобы обеспечить достаточную активность эндоксифена. Примерно 10% больных (7% представителей европеоидной расы и 1-3% представителей других этнических групп) являются слабыми метаболизаторами с полным отсутствием активности CYP450 2D6.

Генетические варианты, связанные со сниженной или отсутствующей активностью CYP450 2D6, обнаруживаются на аллелях CYP450 2D6 *3, *4, *5, *6 и *10. Аллели *3, *4, *5 и *6, когда они присутствуют в вариантной форме (генотип = vt/vt), составляют примерно 97% нефункциональных вариантов CYP450 2D6 у европеоидов. Из этих мутаций мутации CYP450 2D6*4 наиболее значимы для эндоксифена.

Плохой фенотип метаболизатора был связан с худшей безрецидивной выживаемостью рака молочной железы и повышенным риском (до трех раз выше, чем у промежуточных метаболизаторов, которые имеют некоторую активность CYP450 2D6) рецидива рака молочной железы.

В настоящее время существует диагностическая технология, помогающая определить, какие пациенты, получающие тамоксифен, потенциально получают субоптимальное лечение из-за существующих изменений в одном или нескольких из примерно 80 аллелей гена, кодирующего фермент CPYP450 2D6. Признание этого феномена дает врачам и их пациентам возможность рассмотреть возможность использования других антиэстрогенных препаратов, таких как ингибиторы ароматазы, у женщин, чей фенотип CYP450 2D6 подвергает их риску плохого ответа на терапию тамоксифеном.

В этом исследовании эта диагностическая технология будет использоваться для определения фенотипа пациента, предоставления дополнительной клинической информации и альтернативных лекарственных препаратов для врача пациента.