L'impatto clinico ed economico dei test farmacogenomici per il metabolismo del tamoxifene nelle donne in postmenopausa che ricevono tamoxifene per la prevenzione del carcinoma mammario ricorrente (MHSLabCorp1)

Il tamoxifene è un farmaco ormonale non steroideo con un debole agonista degli estrogeni e potenti azioni antagoniste degli estrogeni. I sistemi enzimatici metabolici epatici CYP450 sono responsabili della metabolizzazione del tamoxifene (la forma pro-farmaco) nei suoi metaboliti attivi. Un metabolita secondario del tamoxifene noto specificamente come 4-idrossi-N-desmetil-tamoxifene o endoxifene è riconosciuto come il principale potente metabolita responsabile della soppressione da parte del tamoxifene della proliferazione cellulare estrogeno-dipendente, lo stimolo per la crescita del tumore al seno. La biotrasformazione in endoxifene avviene attraverso il percorso CYPP450 2D6; pertanto, la capacità del tamoxifene di sopprimere efficacemente il carcinoma mammario è compromessa nei pazienti con determinate varianti genetiche del CYP450 2D6 e/o in coloro che ricevono una terapia farmacologica nota per alterare la funzione del CYP450 2D6 (cioè con inibitori del CYP450 2D6).

Quattro espressioni fenotipiche classificate come metabolizzatori ultrarapidi, estesi, intermedi e scarsi possono essere individuate dal test del genotipo per l'attività del CYP450 2D6. I pazienti con attività metabolica normale sono noti come metabolizzatori estensivi poiché possiedono due (genotipo = wt/wt) o uno (genotipo = wt/vt) gene CYP450 2D6 funzionante che converte una quantità sufficiente di tamoxifene nella sua forma attiva. I metabolizzatori intermedi hanno un'attività del CYP450 2D6 almeno parziale o molto bassa e non sembra esserci un consenso uniforme sull'impatto di questo fenotipo sulla disponibilità del farmaco tamoxifene. I deboli metabolizzatori mancano di qualsiasi attività funzionale del CYP450 2D6 e, pertanto, non metabolizzano il tamoxifene abbastanza da produrre una sufficiente attività dell'endoxifene. Circa il 10% dei pazienti (7% dei caucasici e 1-3% di altri gruppi etnici) sono metabolizzatori lenti con una completa assenza di attività del CYP450 2D6.

Le varianti genetiche associate all'attività ridotta o assente del CYP450 2D6 si trovano sugli alleli CYP450 2D6 *3, *4, *5, *6 e *10. Gli alleli *3, *4, *5 e *6, quando presenti in forma variante (genotipo = vt/vt), rappresentano circa il 97% delle varianti non funzionali del CYP450 2D6 nei caucasici. Di queste mutazioni, quelle nel CYP450 2D6 *4 sono le più significative per l'endoxifene.

Il fenotipo del metabolizzatore scarso è stato associato a una peggiore sopravvivenza libera da recidiva del carcinoma mammario e ad un aumento del rischio (fino a tre volte quello dello stato di metabolizzatore intermedio che ha una certa attività del CYP450 2D6) di recidiva del carcinoma mammario.

La tecnologia diagnostica ora esiste per aiutare a determinare quali pazienti con tamoxifene stiano potenzialmente ricevendo un trattamento subottimale a causa delle alterazioni esistenti in uno o più dei circa 80 alleli del gene che codifica per l'enzima CPYP450 2D6. Il riconoscimento di questo fenomeno offre ai medici e ai loro pazienti l'opportunità di considerare l'uso di altri farmaci anti-estrogeni come gli inibitori dell'aromatasi nelle donne il cui fenotipo CYP450 2D6 le mette a rischio di scarsa risposta alla terapia con tamoxifene.

Questo studio utilizzerà questa tecnologia diagnostica per determinare il fenotipo di un paziente, fornire ulteriori informazioni cliniche e terapie farmacologiche alternative al medico del paziente.