De klinische en economische impact van farmacogenomische tests voor het metabolisme van tamoxifen bij postmenopauzale vrouwen die tamoxifen krijgen voor de preventie van terugkerende borstkanker (MHSLabCorp1)

Tamoxifen is een niet-steroïde hormonaal geneesmiddel met een zwakke oestrogeenagonist en een krachtige oestrogeenantagonist. De metabolische enzymsystemen van CYP450 in de lever zijn verantwoordelijk voor het metaboliseren van tamoxifen (de prodrug-vorm) tot zijn actieve metabolieten. Een secundaire tamoxifen-metaboliet die specifiek bekend staat als 4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen of endoxifen wordt erkend als de belangrijkste krachtige metaboliet die verantwoordelijk is voor tamoxifen-onderdrukking van oestrogeenafhankelijke celproliferatie, de stimulans voor borsttumorgroei. Biotransformatie naar endoxifen vindt plaats via de CYPP450 2D6-route; daarom komt het vermogen van tamoxifen om borstkanker effectief te onderdrukken in gevaar bij patiënten met bepaalde genetische varianten van CYP450 2D6 en/of patiënten die medicamenteuze therapie krijgen waarvan bekend is dat ze de CYP450 2D6-functie veranderen (d.w.z. met CYP450 2D6-remmers).

Vier fenotype-expressies geclassificeerd als ultrasnelle, uitgebreide, gemiddelde en slechte metaboliseerders kunnen worden onderscheiden uit genotypetesten voor CYP450 2D6-activiteit. Patiënten met een normale metabole activiteit staan ​​bekend als snelle metaboliseerders, aangezien ze ofwel twee (genotype = wt/wt) of één (genotype = wt/vt) functionerend CYP450 2D6-gen bezitten dat een voldoende hoeveelheid tamoxifen omzet in zijn actieve vorm. Gemiddelde metaboliseerders hebben ten minste enige of zeer lage CYP450 2D6-activiteit en er lijkt geen uniforme consensus te bestaan ​​over de invloed van dit fenotype op de dispositie van tamoxifen. Slechte metaboliseerders missen enige functionele CYP450 2D6-activiteit en daarom metaboliseren ze tamoxifen niet voldoende om voldoende endoxifen-activiteit te produceren. Ongeveer 10% van de patiënten (7% van de blanken en 1-3% van de andere etnische groepen) zijn slechte metaboliseerders met een volledige afwezigheid van CYP450 2D6-activiteit.

De genetische varianten geassocieerd met verminderde of afwezige CYP450 2D6-activiteit worden gevonden op CYP450 2D6-allelen *3, *4, *5, *6 en *10. De *3-, *4-, *5- en *6-allelen, indien aanwezig in variantvorm (genotype = vt/vt), vertegenwoordigen ongeveer 97% van de niet-functionele CYP450 2D6-varianten bij blanken. Van deze mutaties zijn die in CYP450 2D6 *4 het meest significant voor endoxifen.

Het fenotype van een slechte metaboliseerder is in verband gebracht met een slechtere terugvalvrije overleving van borstkanker en een verhoogd risico (tot drie keer dat van een gemiddelde metaboliseerderstatus die enige CYP450 2D6-activiteit hebben) voor terugkeer van borstkanker.

Diagnostische technologie bestaat nu om te helpen bepalen welke tamoxifen-patiënten mogelijk een suboptimale behandeling krijgen van bestaande veranderingen in een of meer van de ongeveer 80 allelen van het gen dat codeert voor het CPYP450 2D6-enzym. Herkenning van dit fenomeen biedt artsen en hun patiënten de mogelijkheid om het gebruik van andere anti-oestrogeengeneesmiddelen, zoals aromataseremmers, te overwegen bij vrouwen van wie het CYP450 2D6-fenotype het risico op een slechte respons op tamoxifen-therapie met zich meebrengt.

Deze studie zal deze diagnostische technologie gebruiken om het fenotype van een patiënt te bepalen en aanvullende klinische informatie en alternatieve medicamenteuze therapieën te verstrekken aan de arts van de patiënt.