Den kliniske og økonomiske effekten av farmakogenomisk testing for Tamoxifen-metabolisme hos postmenopausale kvinner som mottar Tamoxifen for å forebygge tilbakevendende brystkreft (MHSLabCorp1)

Tamoxifen er et ikke-steroidt hormonlegemiddel med svak østrogenagonist og kraftig østrogenantagonistvirkning. De metabolske enzymsystemene i leveren CYP450 er ansvarlige for å metabolisere tamoxifen (prodrug-formen) til dets aktive metabolitter. En sekundær tamoxifen-metabolitt kjent spesifikt som 4-hydroksy-N-desmetyl-tamoxifen eller endoxifen er anerkjent som den viktigste potente metabolitten som er ansvarlig for tamoxifen-undertrykkelse av østrogenavhengig celleproliferasjon, stimulansen for brystsvulstvekst. Biotransformasjon til endoksifen skjer gjennom CYPP450 2D6-veien; derfor er tamoxifens evne til å effektivt undertrykke brystkreft satt i fare hos pasienter med visse genetiske varianter av CYP450 2D6 og/eller de som mottar medikamentell behandling som er kjent for å endre CYP450 2D6-funksjonen (dvs. med CYP450 2D6-hemmere).

Fire fenotypeuttrykk klassifisert som ultraraske, omfattende, middels og dårlige metabolisatorer kan skjelnes fra genotypetesting for CYP450 2D6-aktivitet. Pasienter med normal metabolsk aktivitet er kjent som omfattende metabolisatorer gitt at de har enten to (genotype = wt/wt) eller ett (genotype = wt/vt) fungerende CYP450 2D6-gen som konverterer en tilstrekkelig mengde tamoxifen til sin aktive form. Mellomliggende metabolisatorer har i det minste noe eller svært lav CYP450 2D6-aktivitet, og det ser ikke ut til å være ensartet konsensus om virkningen av denne fenotypen på tamoksifen-legemiddeldisponering. Dårlige metaboliserere mangler noen funksjonell CYP450 2D6-aktivitet, og derfor metaboliserer de ikke tamoksifen nok til å produsere tilstrekkelig endoksifenaktivitet. Omtrent 10 % av pasientene (7 % av kaukasiere og 1-3 % av andre etniske grupper) er dårlige metabolisatorer med fullstendig fravær av CYP450 2D6-aktivitet.

De genetiske variantene assosiert med redusert eller fraværende CYP450 2D6 aktivitet finnes på CYP450 2D6 alleler *3, *4, *5, *6 og *10. *3, *4, *5 og *6 allelene, når de er tilstede i variantform (genotype = vt/vt), utgjør omtrent 97 % av ikke-funksjonelle CYP450 2D6-varianter hos kaukasiere. Av disse mutasjonene er de i CYP450 2D6 *4 mest signifikante for endoxifen.

Dårlig metabolisator-fenotype har vært assosiert med dårligere overlevelse uten tilbakefall av brystkreft og økt risiko (opptil tre ganger høyere enn middels metabolisatorstatus som har noe CYP450 2D6-aktivitet) for residiv av brystkreft.

Diagnostisk teknologi eksisterer nå for å hjelpe til med å bestemme hvilke tamoxifen-pasienter som potensielt får suboptimal behandling fra eksisterende endringer i en eller flere av de omtrent 80 allelene til genet som koder for CPYP450 2D6-enzymet. Anerkjennelse av dette fenomenet gir leger og deres pasienter muligheten til å vurdere bruk av andre anti-østrogenmedisiner som aromatasehemmere hos kvinner hvis CYP450 2D6-fenotype setter dem i fare for dårlig respons på tamoksifenbehandling.

Denne studien vil bruke denne diagnostiske teknologien til å bestemme en pasients fenotype og gi ytterligere klinisk informasjon og alternative medikamentelle behandlinger til pasientens lege.