Klinický a ekonomický dopad farmakogenomického testování metabolismu tamoxifenu u postmenopauzálních žen užívajících tamoxifen k prevenci recidivující rakoviny prsu (MHSLabCorp1)

Tamoxifen je nesteroidní hormonální lék se slabým estrogenním agonistickým a silným estrogenovým antagonistickým účinkem. Metabolické enzymatické systémy jater CYP450 jsou zodpovědné za metabolizaci tamoxifenu (forma proléčiva) na jeho aktivní metabolity. Sekundární metabolit tamoxifenu známý specificky jako 4-hydroxy-N-desmethyl-tamoxifen nebo endoxifen je uznáván jako hlavní silný metabolit zodpovědný za tamoxifen supresi estrogen-dependentní buněčné proliferace, stimul pro růst nádoru prsu. Biotransformace na endoxifen probíhá cestou CYPP450 2D6; proto je schopnost tamoxifenu účinně potlačovat rakovinu prsu ohrožena u pacientek s určitými genetickými variantami CYP450 2D6 a/nebo u pacientek, které dostávají lékovou terapii, o které je známo, že mění funkci CYP450 2D6 (tj. s inhibitory CYP450 2D6).

Z testování genotypu na aktivitu CYP450 2D6 lze rozpoznat čtyři fenotypové exprese klasifikované jako ultrarychlé, extenzivní, střední a slabé metabolizátory. Pacienti s normální metabolickou aktivitou jsou známí jako rychlí metabolizátoři, protože mají buď dva (genotyp = wt/wt) nebo jeden (genotyp = wt/vt) funkční gen CYP450 2D6, který převádí dostatečné množství tamoxifenu na jeho aktivní formu. Střední metabolizátoři mají alespoň určitou nebo velmi nízkou aktivitu CYP450 2D6 a nezdá se, že by existoval jednotný konsenzus o dopadu tohoto fenotypu na dispozice tamoxifenu. Špatní metabolizátoři postrádají jakoukoli funkční aktivitu CYP450 2D6, a proto nemetabolizují tamoxifen dostatečně, aby produkovali dostatečnou endoxifenovou aktivitu. Přibližně 10 % pacientů (7 % bělochů a 1–3 % jiných etnických skupin) jsou pomalí metabolizátoři s úplnou absencí aktivity CYP450 2D6.

Genetické varianty spojené se sníženou nebo chybějící aktivitou CYP450 2D6 se nacházejí na alelách CYP450 2D6 *3, *4, *5, *6 a *10. Alely *3, *4, *5 a *6, pokud jsou přítomny ve variantní formě (genotyp = vt/vt), představují přibližně 97 % nefunkčních variant CYP450 2D6 u bělochů. Z těchto mutací jsou pro endoxifen nejvýznamnější mutace v CYP450 2D6 *4.

Fenotyp se špatným metabolizátorem je spojován s horším přežitím rakoviny prsu bez relapsu a zvýšeným rizikem (až trojnásobně vyšším než u středního metabolizátora, který má určitou aktivitu CYP450 2D6) pro recidivu rakoviny prsu.

Nyní existuje diagnostická technologie, která pomáhá určit, které tamoxifenové pacientky potenciálně dostávají suboptimální léčbu na základě existujících změn v jedné nebo více z přibližně 80 alel genu kódujícího enzym CPYP450 2D6. Rozpoznání tohoto fenoménu poskytuje lékařům a jejich pacientkám příležitost zvážit použití jiných antiestrogenových léků, jako jsou inhibitory aromatázy u žen, jejichž fenotyp CYP450 2D6 je vystavuje riziku špatné odpovědi na léčbu tamoxifenem.

Tato studie využije tuto diagnostickou technologii ke stanovení pacientova fenotypu a poskytne lékaři pacienta další klinické informace a alternativní lékové terapie.