Ajouter l'exénatide à l'insulinothérapie pour les patients atteints de diabète de type 2 et de stéatose hépatique non alcoolique

Le diabète sucré de type 2 (T2DM) est un problème majeur de santé publique aux États-Unis avec environ 2/3 des Américains en surpoids ou franchement obèses. Moins bien reconnu est que l'obésité et le DT2 alimentent une autre "épidémie silencieuse": la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Dans la NAFLD, l'accumulation de graisse hépatique va de la simple stéatose à la stéatohépatite sévère (NASH), avec une nécroinflammation et une fibrose pouvant évoluer vers la cirrhose. En effet, jusqu'à 40 % des patients atteints de NAFLD développent une NASH et environ 15 à 20 % des patients atteints de NASH développent une cirrhose après 10 ans. La NASH est considérée comme la cause la plus fréquente de cirrhose cryptogénique et se classe au troisième rang des indications de transplantation hépatique après l'alcool et l'hépatite C. La distinction entre la stéatose simple et la NASH ne peut se faire qu'au moyen d'une biopsie hépatique, mais des stratégies qui réduisent la stéatose hépatique est corrélée à une réduction de la stéatohépatite et de la fibrose.

On estime qu'environ 1/3 de la population générale des États-Unis souffre de stéatose hépatique, telle qu'évaluée par l'imagerie par résonance magnétique et la spectroscopie (MRS), la technique de référence. Elle affecte également la population pédiatrique, et bien que l'histoire naturelle reste à définir, la plupart des biopsies montrent un certain degré de fibrose et une cirrhose a été signalée chez des enfants aussi jeunes que 10 ans. De plus, d'après l'expérience des enquêteurs utilisant la SRM au cours des dernières années, environ 80 % des patients atteints de DT2 ont une NAFLD. Si ce qui précède est extrapolé à la population globale des États-Unis, il y a environ 15 millions de sujets atteints de DT2 et de NAFLD et plus de 50 millions de personnes en surpoids/obèses atteintes de NAFLD.

Alors que la sensibilisation à la NAFLD/NASH augmente, les prestataires de soins de santé sont désormais confrontés au défi unique d'obtenir un bon contrôle métabolique tout en traitant la stéatose hépatique chez le même sujet. Un contrôle glycémique inadéquat semble aggraver et accélérer la progression de la stéatose hépatique. Paradoxalement, la plupart des patients atteints de DT2 n'atteignent pas les objectifs de traitement établis. De plus, il semble que la manière dont le contrôle métabolique est obtenu est importante dans la NAFLD : alors que la metformine peut être bénéfique dans la NASH et que la pioglitazone est très efficace, le contrôle de l'hyperglycémie par l'insulinothérapie seule a un bénéfice modeste sur l'accumulation de graisse hépatique. De plus, l'insulinothérapie à long terme dans le DT2 est fréquemment associée à une observance inadéquate, à une prise de poids, à des hypoglycémies fréquentes et à une mauvaise satisfaction globale des patients. Ceci est très préoccupant car environ 35 à 40 % des patients atteints de DT2 sont traités avec de l'insuline. Par conséquent, il existe un besoin non satisfait de trouver de meilleures façons de traiter les patients qui échouent au traitement par agents oraux, ciblant à la fois l'hyperglycémie et le dépôt excessif de graisse dans le foie.

Les chercheurs proposent une stratégie consistant à ajouter l'exénatide à l'insulinothérapie comme moyen d'obtenir un meilleur contrôle glycémique tout en améliorant la stéatose hépatique (et en améliorant la sensibilité hépatique à l'insuline), réduire le poids corporel/la graisse corporelle totale (et la graisse viscérale), diminuer le risque d'hypoglycémie en permettant une réduction des doses d'insuline (retrait des doses d'insuline préprandiales, réduction de l'insuline basale à action prolongée), et d'améliorer la sécrétion d'insuline et l'action de l'insuline tout en améliorant la qualité de vie des patients atteints de DT2 et de NAFLD. Étant donné que le DT2 et la NAFLD deviendront plus fréquents dans un avenir proche, cette étude pilote ouvrira probablement la voie à un vaste essai multicentrique contrôlé avec une approche qui pourrait être plus efficace que l'insulinothérapie intensifiée seule.

L'hypothèse centrale est que la résistance à l'insuline et la surcharge graisseuse jouent un rôle clé dans la NAFLD/NASH, une condition supposée survenir au niveau moléculaire de l'incapacité des mitochondries à s'adapter à l'excès de graisse. Un flux excessif d'acides gras provenant de sources exogènes (alimentaires) et endogènes (tissu adipeux résistant à l'insuline/lipolyse accrue) entraîne la lipogenèse hépatique. L'exénatide serait potentiellement un bon traitement contre la stéatose hépatique en diminuant l'apport alimentaire excessif et l'apport de substrats, en réduisant la masse grasse et les AGL plasmatiques et en diminuant les besoins en insuline exogène et l'hyperinsulinémie chronique. L'atténuation de l'hyperinsulinémie et de l'hyperglycémie chroniques est importante car elles stimulent la synthèse des graisses hépatiques via l'activité de la protéine de liaison aux éléments régulateurs du stérol 1c (SREBP-1c) et de la protéine de liaison aux éléments régulateurs des glucides (ChREBP), respectivement. La perte de poids peut également atténuer l'inflammation systémique générée par un tissu adipeux dysfonctionnel et, au niveau local (hépatique), améliorer le dysfonctionnement mitochondrial induit par la graisse (activation des cellules de Kupffer, production locale de cytokines).

Bien qu'aucune étude systématique n'ait encore été publiée, il a été démontré que l'exénatide inverse la stéatose hépatique dans un modèle animal obèse de NAFLD et dans un rapport de cas chez un patient DT2 mal contrôlé de 59 ans chez qui la graisse hépatique par SRM a été réduite de 15,8 % à 4,3 %. L'intervention diététique reste la norme actuelle de soins pour la NAFLD, mais les études en général ont été de petite taille, non contrôlées et ont conduit à des résultats histologiques variables. Il est largement admis que la perte de poids est difficile à atteindre et encore plus difficile à maintenir à long terme. De plus, la perte de poids est particulièrement difficile chez les patients atteints de DT2 sous insulinothérapie. La thérapie pharmacologique dans son ensemble a été inefficace dans la NAFLD/NASH, y compris les essais utilisant des antioxydants et des agents cytoprotecteurs tels que la pentoxyfilline, la vitamine E et l'acide ursodésoxycholique. Un bénéfice modeste a été rapporté dans de petites études avec la metformine, mais seule notre étude utilisant la pioglitazone a montré, dans un essai randomisé et contrôlé par placebo, qu'elle était vraiment efficace et sûre dans le traitement des patients atteints d'IGT ou de DT2 et de NASH.

Compte tenu de l'impact que la NAFLD a sur les patients atteints de DT2 en tant que comorbidité grave allant de son impact métabolique sur la glycémie et la dyslipidémie, à la possibilité de provoquer une maladie hépatique et une maladie cardiovasculaire en phase terminale, il est plutôt surprenant qu'aucune étude antérieure ne se soit concentrée sur de nouveaux approches pharmacologiques telles que celle proposée pour le traitement des patients atteints de NAFLD et de DT2.