Přidání exenatidu k inzulínové terapii u pacientů s diabetem 2. typu a nealkoholickým ztučněním jater

Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) je hlavním problémem veřejného zdraví ve Spojených státech, přičemž ~ 2/3 Američanů trpí nadváhou nebo upřímně řečeno obézními. Méně dobře známé je, že obezita a T2DM podporují další „tichou epidemii“: nealkoholické ztučnění jater (NAFLD). U NAFLD se akumulace tuku v játrech pohybuje od jednoduché steatózy až po těžkou steatohepatitidu (NASH) s nekrozánětem a fibrózou, která může progredovat do cirhózy. Ve skutečnosti se až u 40 % pacientů s NAFLD rozvine NASH a asi u 15–20 % pacientů s NASH se po 10 letech rozvine cirhóza. Předpokládá se, že NASH je nejčastější příčinou kryptogenní cirhózy a řadí se mezi třetí hlavní indikaci transplantace jater po alkoholu a hepatitidě C. Rozdíl mezi jednoduchou steatózou a NASH lze provést pouze pomocí jaterní biopsie, ale strategie, které snižují tukové onemocnění jater koreluje se snížením steatohepatitidy a fibrózy.

Odhaduje se, že ~ 1/3 obecné populace Spojených států má ztučnění jater, jak bylo hodnoceno zobrazováním magnetickou rezonancí a spektroskopií (MRS), technikou zlatého standardu. Postihuje také dětskou populaci, a zatímco přirozená historie musí být definována, většina biopsií vykazuje určitý stupeň fibrózy a cirhóza byla hlášena u dětí ve věku 10 let. Navíc podle zkušeností výzkumníků s použitím MRS za posledních několik let má ~ 80 % pacientů s T2DM NAFLD. Pokud je výše uvedené extrapolováno na celkovou populaci Spojených států, existuje ~15 milionů subjektů s T2DM a NAFLD a více než 50 milionů jedinců s nadváhou/obezitou s NAFLD.

Jak se povědomí o NAFLD/NASH zvyšuje, poskytovatelé zdravotní péče jsou nyní konfrontováni s jedinečnou výzvou dosáhnout dobré metabolické kontroly při léčbě ztučnění jater u stejného subjektu. Zdá se, že nedostatečná kontrola glykémie zhoršuje a urychluje progresi ztučnění jater. Paradoxně většina pacientů s T2DM nedosahuje stanovených léčebných cílů. Navíc se zdá, že způsob dosažené metabolické kontroly je u NAFLD důležitý: zatímco metformin může být prospěšný u NASH a pioglitazon je vysoce účinný, kontrola hyperglykémie samotnou inzulínovou terapií má mírný přínos na akumulaci tuku v játrech. Kromě toho je dlouhodobá léčba inzulinem u T2DM často spojena s nedostatečnou kompliancí, nárůstem hmotnosti, častou hypoglykémií a celkově špatnou spokojeností pacientů. To je velmi znepokojivé, protože ~35-40% pacientů s T2DM je léčeno inzulínem. Proto existuje nesplněná potřeba najít lepší způsoby léčby pacientů, u kterých selhává léčba perorálními látkami, zaměřené jak na hyperglykémii, tak na nadměrné ukládání tuku v játrech.

Vyšetřovatelé navrhují strategii přidání exenatidu k inzulínové terapii jako prostředku k dosažení lepší kontroly glykémie při současném zlepšení jaterní steatózy (a zlepšení jaterní citlivosti na inzulín), snížení tělesné hmotnosti/celkového tělesného tuku (a viscerálního tuku), snížení rizika hypoglykémie. umožňující snížení dávek inzulínu (vysazení dávek inzulínu před jídlem, snížení bazálního dlouhodobě působícího inzulínu) a zvýšení sekrece inzulínu a účinku inzulínu při současném zlepšení kvality života pacientů s T2DM a NAFLD. Vzhledem k tomu, že T2DM i NAFLD budou v blízké budoucnosti převládat, tato pilotní studie pravděpodobně připraví půdu pro velkou kontrolovanou multicentrickou studii s přístupem, který může být účinnější než samotná intenzifikovaná inzulínová terapie.

Ústřední hypotézou je, že inzulinová rezistence a přetížení tukem hrají klíčovou roli v NAFLD/NASH, což je stav, o kterém se předpokládá, že vzniká na molekulární úrovni z neschopnosti mitochondrií přizpůsobit se přebytku tuku. Nadměrný tok mastných kyselin z exogenních (potravních) a endogenních (tuková tkáň rezistentní na inzulín/zvýšená lipolýza) zdrojů řídí jaterní lipogenezi. Exenatid by potenciálně mohl být dobrou léčbou proti steatóze jater snížením nadměrného příjmu potravy a zásobování substrátem, snížením tukové hmoty a plazmatických FFA a snížením potřeby exogenního inzulínu a chronické hyperinzulinémie. Zmírnění chronické hyperinzulinémie a hyperglykémie je důležité, protože řídí syntézu tuku v játrech prostřednictvím aktivity proteinu vázajícího regulační element sterolů 1c (SREBP-1c) a proteinu vázajícího regulační element sacharidů (ChREBP), v daném pořadí. Ztráta hmotnosti může také potlačit systémový zánět generovaný dysfunkční tukovou tkání a na lokální (jaterní) úrovni zlepšit mitochondriální dysfunkci vyvolanou tukem (aktivace Kupfferových buněk, lokální produkce cytokinů).

I když nebyly dosud publikovány žádné systematické studie, exenatid prokázal, že zvrátil jaterní steatózu u obézního zvířecího modelu NAFLD a v kazuistice u 59letého pacienta s nedostatečně kontrolovaným T2DM, u kterého došlo ke snížení jaterního tuku pomocí MRS z 15,8 % na 4,3 %. Dietní intervence zůstává současným standardem péče o NAFLD, ale studie obecně byly malé, nekontrolované a vedly k různým histologickým výsledkům. Všeobecně se uznává, že hubnutí je obtížné dosáhnout a ještě těžší je udržet v dlouhodobém horizontu. Kromě toho je úbytek hmotnosti zvláště obtížný u pacientů s T2DM na inzulínové terapii. Farmakologická terapie obecně byla u NAFLD/NASH neúčinná, včetně studií používajících antioxidanty a cytoprotektivní látky, jako je pentoxyfilin, vitamin E a kyselina ursodeoxycholová. V malých studiích s metforminem byl hlášen mírný přínos, ale pouze naše studie používající pioglitazon v randomizované, placebem kontrolované studii prokázala, že je skutečně účinná a bezpečná při léčbě pacientů s IGT nebo T2DM a NASH.

Vezmeme-li v úvahu dopad, který má NAFLD na pacienty s T2DM jako závažnou komorbiditou, od jejího metabolického dopadu na glykémii a dyslipidémii až po potenciálně způsobující konečné stadium onemocnění jater a kardiovaskulární onemocnění, je spíše překvapivé, že se žádné předchozí studie nezaměřovaly na nové farmakologické přístupy, jako je ten navrhovaný pro léčbu pacientů s NAFLD a T2DM.