제2형 당뇨병 및 비알코올성 지방간 질환 환자를 위한 인슐린 요법에 엑세나타이드 추가

제2형 진성 당뇨병(T2DM)은 미국인의 ~2/3가 과체중이거나 비만인 미국의 주요 공중 보건 문제입니다. 덜 잘 알려진 사실은 비만과 T2DM이 또 다른 "조용한 전염병"인 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 부채질하고 있다는 것입니다. NAFLD에서 간 지방 축적은 간경화로 진행될 수 있는 괴사 염증 및 섬유증과 함께 단순 지방증에서 중증 지방간염(NASH)에 이르기까지 다양합니다. 실제로, NAFLD 환자의 최대 40%가 NASH로 발전하고 NASH 환자의 약 ~15-20%가 10년 후에 간경변증으로 발전합니다. NASH는 잠복성 간경변의 가장 흔한 원인으로 여겨지며 알코올 및 C형 간염 다음으로 간 이식의 세 번째 주요 적응증으로 평가됩니다. 단순 지방증과 NASH의 구분은 간 생검을 통해서만 가능하지만 지방간 질환은 지방간염 및 섬유증의 감소와 관련이 있습니다.

금본위제 기법인 자기 공명 영상 및 분광법(MRS)으로 평가했을 때 미국 일반 인구의 약 1/3이 지방간 질환을 앓고 있는 것으로 추정됩니다. 그것은 또한 소아 인구에 영향을 미치고 있으며, 자연 경과는 아직 정의되지 않았지만 대부분의 생검은 어느 정도의 섬유증을 보여주고 간경변증은 10세 정도의 어린 아이들에게서 보고되었습니다. 또한 지난 몇 년 동안 MRS를 사용한 조사자의 경험에서 T2DM 환자의 ~80%가 NAFLD를 가지고 있습니다. 위의 내용을 미국의 전체 인구로 추정하면 T2DM 및 NAFLD 환자는 약 1,500만 명, NAFLD 환자는 5천만 명이 넘는 과체중/비만 개체가 있습니다.

NAFLD/NASH에 대한 인식이 높아짐에 따라 의료 서비스 제공자는 이제 동일한 대상의 지방간 질환을 치료하면서 우수한 대사 조절을 달성해야 하는 고유한 과제에 직면해 있습니다. 부적절한 혈당 조절은 지방간 질환의 진행을 악화시키고 가속화하는 것으로 보입니다. 역설적이게도 대부분의 T2DM 환자는 확립된 치료 목표에 도달하지 못합니다. 더욱이, NAFLD에서 달성되는 대사 조절 방식이 중요한 것으로 보입니다. 메트포르민이 NASH에 유익할 수 있고 피오글리타존이 매우 효과적인 반면, 인슐린 요법만으로 고혈당증을 조절하는 것은 간 지방 축적에 약간의 이점이 있습니다. 또한, T2DM에서 장기 인슐린 요법은 불충분한 순응도, 체중 증가, 빈번한 저혈당증 및 전반적인 환자 만족도 저하와 관련이 있는 경우가 많습니다. 이것은 T2DM 환자의 ~35-40%가 인슐린으로 치료되기 때문에 큰 우려 사항입니다. 따라서 고혈당증과 과도한 간 지방 침착을 모두 목표로 경구제 요법에 실패한 환자를 치료할 더 나은 방법을 찾아야 하는 미충족 요구가 있습니다.

연구자들은 간 지방증을 개선하고(및 간 인슐린 감수성을 개선하고), 체중/총 체지방(및 내장 지방)을 줄이고, T2DM 및 NAFLD 환자의 삶의 질을 향상시키면서 인슐린 용량 감소(식전 인슐린 용량 철회, 지속성 기저 인슐린 감소)를 허용하고 인슐린 분비 및 인슐린 작용을 강화합니다. 가까운 장래에 T2DM과 NAFLD가 모두 더 널리 퍼질 것이기 때문에 이 파일럿 연구는 강화된 인슐린 요법 단독 요법보다 더 효과적일 수 있는 접근 방식으로 대규모 통제된 다기관 시험의 단계를 설정할 가능성이 높습니다.

중심 가설은 인슐린 저항성과 지방 과부하가 미토콘드리아가 지방 과잉 공급에 적응하지 못하여 분자 수준에서 발생하는 것으로 여겨지는 상태인 NAFLD/NASH에서 핵심적인 역할을 한다는 것입니다. 외인성(식이) 및 내인성(인슐린 저항성 지방 조직/지방 분해 증가) 공급원의 과도한 지방산 플럭스는 간 지방 생성을 유발합니다. Exenatide는 과도한 식이 섭취와 기질 공급을 줄이고, 지방량과 혈장 FFA를 줄이고, 외인성 인슐린 요구와 만성 고인슐린혈증을 낮춤으로써 간 지방증에 적합한 잠재적인 좋은 치료법입니다. 만성 고인슐린혈증 및 고혈당증을 완화하는 것은 각각 스테롤 조절 요소 결합 단백질 1c(SREBP-1c) 및 탄수화물 조절 요소 결합 단백질(ChREBP) 활동을 통해 간 지방 합성을 유도하기 때문에 중요합니다. 체중 감소는 또한 기능 장애 지방 조직에 의해 생성된 전신 염증을 진정시킬 수 있으며, 국소(간) 수준에서 지방 유발 미토콘드리아 기능 장애(쿠퍼 세포의 활성화, 사이토카인의 국소 생산)를 개선할 수 있습니다.

체계적인 연구는 아직 발표되지 않았지만, exenatide는 NAFLD의 비만 동물 모델과 MRS에 의해 간 지방이 15.8%에서 4.3%. 식이 중재는 NAFLD에 대한 현재 치료 표준으로 남아 있지만 일반적으로 연구는 소규모이고 통제되지 않았으며 다양한 조직학적 결과를 초래했습니다. 체중 감량은 달성하기 어렵고 장기적으로 유지하기는 더 어렵다는 것이 널리 받아들여지고 있습니다. 더욱이, 체중 감소는 인슐린 요법을 받는 T2DM 환자에서 특히 어렵습니다. 펜톡시필린, 비타민 E 및 우르소데옥시콜산과 같은 항산화제 및 세포 보호제를 사용한 임상시험을 포함하여 NAFLD/NASH에 대한 약물 치료는 대체로 효과가 없었습니다. 메트포르민을 사용한 소규모 연구에서 약간의 이점이 보고되었지만, 피오글리타존을 사용한 연구만이 IGT 또는 T2DM 및 NASH 환자의 치료에 진정으로 효과적이고 안전한 것으로 나타났습니다.

NAFLD가 혈당 및 이상지질혈증에 대한 대사적 영향에서 잠재적으로 말기 간 질환 및 심혈관 질환을 유발하는 심각한 동반이환으로서 T2DM 환자에게 미치는 영향을 고려할 때, 새로운 NAFLD에 초점을 맞춘 이전 연구가 없다는 것은 다소 놀라운 일입니다. NAFLD 및 T2DM 환자의 치료를 위해 제안된 것과 같은 약리학적 접근.