Tilføjelse af exenatid til insulinterapi til patienter med type 2-diabetes og ikke-alkoholisk fedtleversygdom

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) er et stort folkesundhedsproblem i USA med ~2/3 af amerikanerne, der er overvægtige eller ærlig talt fede. Mindre anerkendt er, at fedme og T2DM giver næring til en anden "tavs epidemi": ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD). I NAFLD spænder ophobning af leverfedt fra simpel steatose til svær steatohepatitis (NASH), med nekroinflammation og fibrose, der kan udvikle sig til cirrhose. Faktisk udvikler op til 40% af patienter med NAFLD NASH og omkring ~15-20% af patienter med NASH udvikler cirrose efter 10 år. NASH menes at være den mest almindelige årsag til kryptogene cirrhose og rangerer som den tredje førende indikation for levertransplantation efter alkohol og hepatitis C. Sondringen mellem simpel steatose og NASH kan kun ske ved hjælp af en leverbiopsi, men strategier, der reducerer fedtleversygdom korrelerer med en reduktion af steatohepatitis og fibrose.

Det anslås, at ~1/3 af den generelle befolkning i USA har fedtleversygdom som vurderet ved magnetisk resonansbilleddannelse og spektroskopi (MRS), guldstandardteknikken. Det påvirker også den pædiatriske befolkning, og mens naturhistorien stadig mangler at blive defineret, viser de fleste biopsier en vis grad af fibrose, og cirrose er blevet rapporteret hos børn helt ned til 10 år. Desuden har efterforskernes erfaring med at bruge MRS i de sidste mange år, ~80% af patienter med T2DM har NAFLD. Hvis ovenstående ekstrapoleres til den samlede befolkning i USA, er der ~15 millioner forsøgspersoner med T2DM og NAFLD og mere end 50 millioner overvægtige/fede individer med NAFLD.

Efterhånden som bevidstheden om NAFLD/NASH øges, bliver sundhedsudbydere nu konfronteret med den unikke udfordring at opnå god metabolisk kontrol, mens de behandler fedtleversygdom i samme emne. Utilstrækkelig glykæmisk kontrol ser ud til at forværre og accelerere udviklingen af ​​fedtleversygdom. Paradoksalt nok når de fleste patienter med T2DM ikke fastsatte behandlingsmål. Desuden ser det ud til, at den måde, metabolisk kontrol opnås på, er vigtig i NAFLD: mens metformin kan være gavnlig i NASH, og pioglitazon er yderst effektiv, har kontrol af hyperglykæmi alene ved insulinbehandling beskeden fordel på leverfedtakkumulering. Derudover er langvarig insulinbehandling ved T2DM ofte forbundet med utilstrækkelig compliance, vægtøgning, hyppig hypoglykæmi og generelt dårlig patienttilfredshed. Dette giver anledning til stor bekymring, da ~35-40% af patienter med T2DM behandles med insulin. Derfor er der et udækket behov for at finde bedre måder at behandle patienter, der mislykkes med oral behandling med lægemidler, rettet mod både hyperglykæmi og overdreven fedtaflejring i leveren.

Forskerne foreslår en strategi for at tilføje exenatid til insulinbehandling som et middel til at opnå bedre glykæmisk kontrol, samtidig med at leversteatose forbedres (og forbedre leverinsulinfølsomheden), reducere kropsvægt/total kropsfedt (og visceralt fedt), mindske risikoen for hypoglykæmi ved at muliggør en reduktion af insulindoser (tilbagetrækning af insulindoser før måltider, reduktion af basal langtidsvirkende insulin) og øger insulinsekretion og insulinvirkning, samtidig med at livskvaliteten for patienter med T2DM og NAFLD forbedres. Da både T2DM og NAFLD vil blive mere udbredt i den nærmeste fremtid, vil dette pilotstudie sandsynligvis sætte scenen for et stort kontrolleret multicenterforsøg med en tilgang, der kan være mere effektiv end intensiveret insulinbehandling alene.

Den centrale hypotese er, at insulinresistens og fedtoverbelastning spiller en nøglerolle i NAFLD/NASH, en tilstand, der menes at opstå på molekylært niveau fra mitokondriernes manglende evne til at tilpasse sig fedtoverskud. Overdreven fedtsyreflux fra eksogene (diæt) og endogene (insulinresistent fedtvæv/øget lipolyse) kilder driver leverlipogenese. Exenatid ville potentielt være en god behandlingsegnet mod leversteatose ved at reducere overskydende diætindtag og substratforsyning, reducere fedtmasse og plasma FFA og ved at sænke eksogent insulinbehov og kronisk hyperinsulinemi. Afhjælpning af kronisk hyperinsulinemi og hyperglykæmi er vigtig, da de driver hepatisk fedtsyntese gennem henholdsvis sterol regulatorisk element-bindende protein 1c (SREBP-1c) og kulhydrat regulatorisk element-bindende protein (ChREBP) aktivitet. Vægttab kan også dæmpe systemisk inflammation genereret af dysfunktionelt fedtvæv, og på lokalt (hepatisk) niveau forbedre fedt-induceret mitokondriel dysfunktion (aktivering af Kupffer-celler, lokal produktion af cytokiner).

Selvom der endnu ikke er publiceret systematiske undersøgelser, har exenatid vist sig at vende leversteatose i en overvægtig dyremodel af NAFLD og i en case-rapport hos en 59-årig dårligt kontrolleret T2DM-patient, hos hvem leverfedt ved MRS blev reduceret fra 15,8 % til 4,3 %. Diætintervention forbliver som den nuværende standard for pleje for NAFLD, men undersøgelser har generelt været små, ukontrollerede og ført til variable histologiske resultater. Det er almindeligt accepteret, at vægttab er svært at opnå og endnu sværere at opretholde på lang sigt. Desuden er vægttab særligt vanskeligt hos patienter med T2DM i insulinbehandling. Farmakologisk terapi generelt har været ineffektiv i NAFLD/NASH, herunder forsøg med antioxidanter og cytobeskyttende midler såsom pentoxyfilin, E-vitamin og ursodeoxycholsyre. En beskeden fordel er blevet rapporteret i små undersøgelser med metformin, men kun vores undersøgelse med pioglitazon har vist i et randomiseret, placebokontrolleret forsøg, at det er virkelig effektivt og sikkert i behandlingen af ​​patienter med IGT eller T2DM og NASH.

I betragtning af den indvirkning, som NAFLD har på patienter med T2DM som en alvorlig komorbiditet lige fra dens metaboliske indvirkning på glykæmi og dyslipidæmi, til potentielt at forårsage leversygdom i slutstadiet og kardiovaskulær sygdom, er det temmelig overraskende, at ingen tidligere undersøgelser har fokuseret på nye farmakologiske tilgange som den, der er foreslået til behandling af patienter med NAFLD og T2DM.