Eksenatidin lisääminen insuliinihoitoon potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes ja alkoholiton rasvamaksasairaus

Tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM) on suuri kansanterveysongelma Yhdysvalloissa, ja noin 2/3 amerikkalaisista on ylipainoisia tai suoraan sanottuna lihavia. Vähemmän tunnettua on, että liikalihavuus ja T2DM ruokkivat toista "hiljaista epidemiaa": alkoholitonta rasvamaksasairauksia (NAFLD). NAFLD:ssä maksan rasvan kertyminen vaihtelee yksinkertaisesta steatoosista vaikeaan steatohepatiittiin (NASH), johon liittyy nekrotulehdus ja fibroosi, joka voi edetä kirroosiksi. Itse asiassa jopa 40 %:lle NAFLD-potilaista kehittyy NASH ja noin 15-20 %:lle NASH-potilaista kehittyy maksakirroosi 10 vuoden kuluttua. NASH:n uskotaan olevan yleisin kryptogeenisen kirroosin syy ja kolmanneksi johtava maksansiirron indikaatio alkoholin ja hepatiitti C:n jälkeen. Yksinkertaisen steatoosin ja NASH:n erottaminen toisistaan ​​voidaan tehdä vain maksabiopsian avulla, mutta strategioita, jotka vähentävät rasvamaksatauti korreloi steatohepatiitin ja fibroosin vähenemisen kanssa.

On arvioitu, että noin 1/3 Yhdysvaltojen väestöstä kärsii rasvamaksahäiriöstä, joka on arvioitu magneettikuvauksella ja spektroskopialla (MRS), kulta-standarditekniikalla. Se vaikuttaa myös lapsiväestöön, ja vaikka luonnollinen historia on vielä määrittelemättä, useimmat biopsiat osoittavat jonkinasteista fibroosia, ja maksakirroosia on raportoitu jopa 10-vuotiailla lapsilla. Lisäksi tutkijoiden kokemusten mukaan MRS:n käytöstä viime vuosien aikana noin 80 prosentilla T2DM-potilaista on NAFLD. Jos yllä oleva ekstrapoloidaan Yhdysvaltojen koko väestöön, noin 15 miljoonalla T2DM- ja NAFLD-potilaalla on yli 50 miljoonaa ylipainoista/lihavia henkilöitä, joilla on NAFLD.

Kun tietoisuus NAFLD/NASH:sta kasvaa, terveydenhuollon tarjoajat kohtaavat nyt ainutlaatuisen haasteen saavuttaa hyvä aineenvaihdunnan hallinta samalla kun hoidetaan rasvamaksasairauksia samalla henkilöllä. Riittämätön glykeeminen hallinta näyttää pahentavan ja kiihdyttävän rasvamaksasairauden etenemistä. Paradoksaalista kyllä, useimmat T2DM-potilaat eivät saavuta asetettuja hoitotavoitteita. Lisäksi näyttää siltä, ​​että tapa, jolla saavutetaan metabolinen hallinta, on tärkeä NAFLD:ssä: vaikka metformiini voi olla hyödyllinen NASH:ssa ja pioglitatsoni on erittäin tehokas, hyperglykemian hallinta pelkällä insuliinihoidolla on vähäistä hyötyä maksan rasvan kertymiselle. Lisäksi pitkäaikainen insuliinihoito T2DM:ssä liittyy usein riittämättömään hoitomyöntyvyyteen, painonnousuun, toistuvaan hypoglykemiaan ja yleisesti huonoon potilastyytyväisyyteen. Tämä on suuri huolenaihe, sillä ~35-40 % T2DM-potilaista hoidetaan insuliinilla. Siksi on tyydyttämätön tarve löytää parempia tapoja hoitaa potilaita, jotka eivät läpäise oraalista lääkehoitoa, sekä hyperglykemiaan että liialliseen maksan rasvakertymään.

Tutkijat ehdottavat strategiaa, jonka mukaan insuliinihoitoon lisätään eksenatidia keinona saavuttaa parempi glykeeminen hallinta ja samalla parantaa maksan rasvapitoisuutta (ja parantaa maksan insuliiniherkkyyttä), vähentää kehon painoa/koko kehon rasvaa (ja viskeraalista rasvaa) ja vähentää hypoglykemian riskiä mahdollistaa insuliiniannosten pienentämisen (insuliiniannosten poistaminen ennen ateriaa, pitkävaikutteisen perusinsuliinin vähentäminen) ja parantaa insuliinin eritystä ja insuliinin vaikutusta samalla, kun se parantaa T2DM- ja NAFLD-potilaiden elämänlaatua. Koska sekä T2DM että NAFLD yleistyvät lähitulevaisuudessa, tämä pilottitutkimus luo todennäköisesti pohjan laajalle kontrolloidulle monikeskustutkimukselle, jonka lähestymistapa voi olla tehokkaampi kuin tehostettu insuliinihoito yksinään.

Keskeinen hypoteesi on, että insuliiniresistenssi ja rasvan ylikuormitus ovat avainroolissa NAFLD/NASH:ssa, tilan, jonka uskotaan johtuvan molekyylitasolla mitokondrioiden kyvyttömyydestä sopeutua rasvan ylitarjontaan. Liiallinen rasvahappovirta eksogeenisista (ruokavalio) ja endogeenisista (insuliiniresistentti rasvakudos / lisääntynyt lipolyysi) lähteistä edistää maksan lipogeneesiä. Eksenatidi voisi olla hyvä hoitosovitus maksan steatoosiin vähentämällä liiallista ravinnon saantia ja substraattien saantia, vähentämällä rasvamassaa ja plasman FFA:ta sekä alentamalla eksogeenistä insuliinin tarvetta ja kroonista hyperinsulinemiaa. Kroonisen hyperinsulinemian ja hyperglykemian lieventäminen on tärkeää, koska ne ohjaavat maksan rasvasynteesiä steroleja säätelevän elementin sitovan proteiinin 1c (SREBP-1c) ja hiilihydraattia säätelevän elementin sitovan proteiinin (ChREBP) aktiivisuuden kautta. Painonpudotus voi myös vaimentaa toimintahäiriöisen rasvakudoksen synnyttämää systeemistä tulehdusta ja paikallisella (maksa-) tasolla parantaa rasvan aiheuttamaa mitokondrioiden toimintahäiriötä (Kupffer-solujen aktivaatio, sytokiinien paikallinen tuotanto).

Vaikka systemaattisia tutkimuksia ei ole vielä julkaistu, eksenatidin on osoitettu kääntävän maksan steatoosin NAFLD:n liikalihavassa eläinmallissa ja tapausraportissa 59-vuotiaalla huonosti hallinnassa olevalla T2DM-potilaalla, jonka maksan rasvapitoisuus pieneni MRS:n avulla 15,8 prosentista 4,3 %. Ruokavaliohoito on edelleen NAFLD:n nykyinen hoitostandardi, mutta tutkimukset ovat yleensä olleet pieniä, kontrolloimattomia ja johtaneet vaihteleviin histologisiin tuloksiin. On yleisesti hyväksyttyä, että painonpudotus on vaikea saavuttaa ja vielä vaikeampi ylläpitää pitkällä aikavälillä. Lisäksi painonpudotus on erityisen vaikeaa insuliinihoitoa saavilla T2DM-potilailla. Farmakologinen hoito on yleisesti ottaen ollut tehotonta NAFLD/NASH:ssa, mukaan lukien tutkimukset, joissa on käytetty antioksidantteja ja sytoprotektiivisia aineita, kuten pentoksifilliiniä, E-vitamiinia ja ursodeoksikoolihappoa. Pienissä metformiinitutkimuksissa on raportoitu vähäistä hyötyä, mutta vain pioglitatsonia käyttävä tutkimuksemme on osoittanut satunnaistetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa, että se on todella tehokas ja turvallinen hoidettaessa potilaita, joilla on IGT tai T2DM ja NASH.

Ottaen huomioon NAFLD:n vaikutukset potilaisiin, joilla on T2DM vakavana rinnakkaissairautena, joka ulottuu sen metabolisesta vaikutuksesta glykemiaan ja dyslipidemiaan, mahdollisesti aiheuttamaan loppuvaiheen maksasairautta ja sydän- ja verisuonitauteja, on melko yllättävää, että aiemmat tutkimukset eivät ole keskittyneet uusiin farmakologisia lähestymistapoja, kuten NAFLD- ja T2DM-potilaiden hoitoon ehdotettu lähestymistapa.