Adicionando exenatida à terapia com insulina para pacientes com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica

O diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) é um importante problema de saúde pública nos Estados Unidos, com cerca de 2/3 dos americanos com sobrepeso ou francamente obesos. Menos reconhecido é que a obesidade e o DM2 estão alimentando outra "epidemia silenciosa": a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA). Na DHGNA, o acúmulo de gordura hepática varia de simples esteatose a esteato-hepatite grave (NASH), com necroinflamação e fibrose que pode progredir para cirrose. De fato, até 40% dos pacientes com NAFLD desenvolvem NASH e cerca de ~15-20% dos pacientes com NASH desenvolvem cirrose após 10 anos. Acredita-se que a NASH seja a causa mais comum de cirrose criptogênica e seja a terceira principal indicação de transplante de fígado depois do álcool e da hepatite C. A distinção entre esteatose simples e NASH só pode ser feita por meio de uma biópsia hepática, mas estratégias que reduzem doença hepática gordurosa se correlacionam com uma redução na esteato-hepatite e fibrose.

Estima-se que aproximadamente 1/3 da população geral dos Estados Unidos tenha doença hepática gordurosa avaliada por ressonância magnética e espectroscopia (MRS), a técnica padrão-ouro. Também está afetando a população pediátrica e, embora a história natural ainda não tenha sido definida, a maioria das biópsias mostra algum grau de fibrose e cirrose foi relatada em crianças a partir dos 10 anos de idade. Além disso, na experiência dos investigadores usando MRS nos últimos anos, aproximadamente 80% dos pacientes com DM2 têm DHGNA. Se o acima for extrapolado para a população geral dos Estados Unidos, existem aproximadamente 15 milhões de indivíduos com DM2 e DHGNA e mais de 50 milhões de indivíduos com sobrepeso/obesidade com DHGNA.

À medida que aumenta a conscientização sobre NAFLD/NASH, os profissionais de saúde agora são confrontados com o desafio único de alcançar um bom controle metabólico enquanto tratam a doença hepática gordurosa no mesmo paciente. O controle glicêmico inadequado parece piorar e acelerar a progressão da doença hepática gordurosa. Paradoxalmente, a maioria dos pacientes com DM2 não atinge as metas de tratamento estabelecidas. Além disso, parece que a forma como o controle metabólico é alcançado é importante na DHGNA: enquanto a metformina pode ser benéfica na NASH e a pioglitazona é altamente eficaz, o controle da hiperglicemia apenas pela terapia com insulina tem um benefício modesto no acúmulo de gordura hepática. Além disso, a terapia de insulina a longo prazo em DM2 é frequentemente associada a adesão inadequada, ganho de peso, hipoglicemia frequente e baixa satisfação geral do paciente. Isso é uma grande preocupação, pois cerca de 35-40% dos pacientes com DM2 são tratados com insulina. Portanto, existe uma necessidade não atendida de encontrar melhores maneiras de tratar pacientes que falham na terapia com agentes orais, visando tanto a hiperglicemia quanto a deposição excessiva de gordura no fígado.

Os pesquisadores propõem uma estratégia de adicionar exenatida à terapia com insulina como um meio de alcançar um melhor controle glicêmico enquanto melhora a esteatose hepática (e melhora a sensibilidade hepática à insulina), reduz o peso corporal/gordura corporal total (e gordura visceral), diminui o risco de hipoglicemia por permitindo uma redução nas doses de insulina (retirada das doses de insulina pré-prandial, redução da insulina basal de ação prolongada), e aumentar a secreção de insulina e ação da insulina, melhorando a qualidade de vida de pacientes com DM2 e NAFLD. Como tanto o DM2 quanto o NAFLD se tornarão mais prevalentes em um futuro próximo, este estudo piloto provavelmente preparará o terreno para um grande estudo multicêntrico controlado com uma abordagem que pode ser mais eficaz do que apenas a terapia intensificada com insulina.

A hipótese central é que a resistência à insulina e a sobrecarga de gordura desempenham um papel fundamental na NAFLD/NASH, uma condição que se acredita surgir no nível molecular da incapacidade das mitocôndrias de se adaptar ao excesso de oferta de gordura. Fluxo excessivo de ácidos graxos de fontes exógenas (dieta) e endógenas (tecido adiposo resistente à insulina/aumento da lipólise) conduzem à lipogênese hepática. A exenatida seria potencialmente um bom tratamento contra a esteatose hepática, diminuindo a ingestão alimentar excessiva e o suprimento de substrato, reduzindo a massa gorda e os AGL plasmáticos e diminuindo as necessidades exógenas de insulina e a hiperinsulinemia crônica. Atenuar a hiperinsulinemia crônica e a hiperglicemia é importante, pois impulsionam a síntese de gordura hepática por meio da atividade da proteína 1c de ligação do elemento regulador de esteróis (SREBP-1c) e da proteína de ligação do elemento regulador de carboidratos (ChREBP), respectivamente. A perda de peso também pode subjugar a inflamação sistêmica gerada pelo tecido adiposo disfuncional e, no nível local (hepático), melhorar a disfunção mitocondrial induzida por gordura (ativação de células de Kupffer, produção local de citocinas).

Embora nenhum estudo sistemático tenha sido publicado ainda, a exenatida demonstrou reverter a esteatose hepática em um modelo animal obeso de NAFLD e em um relato de caso em um paciente com DM2 mal controlado de 59 anos em quem a gordura hepática por MRS foi reduzida de 15,8% para 4,3%. A intervenção dietética permanece como o padrão atual de tratamento para DHGNA, mas os estudos em geral foram pequenos, não controlados e levaram a resultados histológicos variáveis. É amplamente aceito que a perda de peso é difícil de alcançar e ainda mais difícil de manter a longo prazo. Além disso, a perda de peso é particularmente difícil em pacientes com DM2 em terapia com insulina. A terapia farmacológica em geral tem sido ineficaz na NAFLD/NASH, incluindo ensaios com antioxidantes e agentes citoprotetores, como pentoxifilina, vitamina E e ácido ursodesoxicólico. Um benefício modesto foi relatado em pequenos estudos com metformina, mas apenas nosso estudo usando pioglitazona demonstrou, em um estudo randomizado e controlado por placebo, ser verdadeiramente eficaz e seguro no tratamento de pacientes com IGT ou T2DM e NASH.

Considerando o impacto que a DHGNA tem em pacientes com DM2 como uma comorbidade grave, variando desde seu impacto metabólico na glicemia e dislipidemia, até potencialmente causando doença hepática em estágio terminal e doença cardiovascular, é bastante surpreendente que nenhum estudo anterior tenha focado em novos abordagens farmacológicas como a proposta para o tratamento de pacientes com DHGNA e DM2.