Aggiunta di Exenatide alla terapia insulinica per i pazienti con diabete di tipo 2 e steatosi epatica non alcolica

Il diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è un grave problema di salute pubblica negli Stati Uniti con circa i 2/3 degli americani in sovrappeso o francamente obesi. Meno noto è che l'obesità e il diabete di tipo 2 stanno alimentando un'altra "epidemia silenziosa": la steatosi epatica non alcolica (NAFLD). Nella NAFLD, l'accumulo di grasso epatico varia dalla semplice steatosi alla steatoepatite grave (NASH), con necroinfiammazione e fibrosi che possono progredire fino alla cirrosi. Infatti, fino al 40% dei pazienti con NAFLD sviluppa NASH e circa il 15-20% circa dei pazienti con NASH sviluppa cirrosi dopo 10 anni. Si ritiene che la NASH sia la causa più comune di cirrosi criptogenetica e si collochi come la terza indicazione principale per il trapianto di fegato dopo l'alcol e l'epatite C. La distinzione tra steatosi semplice e NASH può essere fatta solo mediante una biopsia epatica, ma le strategie che riducono la steatosi epatica correla con una riduzione della steatoepatite e della fibrosi.

Si stima che circa 1/3 della popolazione generale degli Stati Uniti abbia una malattia del fegato grasso valutata mediante risonanza magnetica e spettroscopia (MRS), la tecnica gold standard. Colpisce anche la popolazione pediatrica e, sebbene la storia naturale resti da definire, la maggior parte delle biopsie mostra un certo grado di fibrosi e la cirrosi è stata segnalata in bambini di appena 10 anni. Inoltre, nell'esperienza dei ricercatori nell'uso della MRS negli ultimi anni, circa l'80% dei pazienti con T2DM ha NAFLD. Se quanto sopra viene estrapolato alla popolazione complessiva degli Stati Uniti, ci sono circa 15 milioni di soggetti con T2DM e NAFLD e più di 50 milioni di individui in sovrappeso/obesi con NAFLD.

Con l'aumentare della consapevolezza della NAFLD/NASH, gli operatori sanitari devono ora affrontare la sfida unica di ottenere un buon controllo metabolico durante il trattamento della steatosi epatica nello stesso soggetto. Un controllo glicemico inadeguato sembra peggiorare e accelerare la progressione della steatosi epatica. Paradossalmente, la maggior parte dei pazienti con T2DM non raggiunge gli obiettivi terapeutici stabiliti. Inoltre, sembra che il modo in cui si ottiene il controllo metabolico sia importante nella NAFLD: mentre la metformina può essere utile nella NASH e il pioglitazone è altamente efficace, il controllo dell'iperglicemia con la sola terapia insulinica ha un modesto beneficio sull'accumulo di grasso epatico. Inoltre, la terapia insulinica a lungo termine nel diabete di tipo 2 è spesso associata a compliance inadeguata, aumento di peso, ipoglicemia frequente e scarsa soddisfazione complessiva del paziente. Ciò è motivo di grande preoccupazione poiché circa il 35-40% dei pazienti con T2DM è trattato con insulina. Pertanto, esiste un'esigenza insoddisfatta di trovare modi migliori per trattare i pazienti che falliscono la terapia con agenti orali, mirando sia all'iperglicemia che all'eccessiva deposizione di grasso nel fegato.

I ricercatori propongono una strategia di aggiunta di exenatide alla terapia insulinica come mezzo per ottenere un migliore controllo glicemico migliorando al contempo la steatosi epatica (e migliorando la sensibilità epatica all'insulina), riducendo il peso corporeo/grasso corporeo totale (e grasso viscerale), riducendo il rischio di ipoglicemia di consentire una riduzione delle dosi di insulina (sospensione delle dosi di insulina prima dei pasti, riduzione dell'insulina basale ad azione prolungata) e migliorare la secrezione e l'azione dell'insulina migliorando la qualità della vita dei pazienti con T2DM e NAFLD. Poiché sia ​​il T2DM che la NAFLD diventeranno più diffusi nel prossimo futuro, questo studio pilota probabilmente porrà le basi per un ampio studio multicentrico controllato con un approccio che potrebbe essere più efficace della sola terapia insulinica intensificata.

L'ipotesi centrale è che l'insulino-resistenza e il sovraccarico di grassi svolgano un ruolo chiave nella NAFLD/NASH, una condizione che si ritiene derivi a livello molecolare dall'incapacità dei mitocondri di adattarsi all'eccesso di offerta di grassi. L'eccessivo flusso di acidi grassi da fonti esogene (dietetiche) ed endogene (tessuto adiposo resistente all'insulina/aumento della lipolisi) guida la lipogenesi epatica. Exenatide sarebbe potenzialmente un buon trattamento contro la steatosi epatica diminuendo l'eccesso di assunzione alimentare e l'apporto di substrato, riducendo la massa grassa e gli FFA plasmatici e riducendo il fabbisogno di insulina esogena e l'iperinsulinemia cronica. La mitigazione dell'iperinsulinemia cronica e dell'iperglicemia è importante in quanto guidano la sintesi del grasso epatico attraverso l'attività della proteina 1c legante gli elementi regolatori dello sterolo (SREBP-1c) e della proteina legante gli elementi regolatori dei carboidrati (ChREBP), rispettivamente. La perdita di peso può anche attenuare l'infiammazione sistemica generata dal tessuto adiposo disfunzionale e, a livello locale (epatico), migliorare la disfunzione mitocondriale indotta dal grasso (attivazione delle cellule di Kupffer, produzione locale di citochine).

Sebbene non siano stati ancora pubblicati studi sistematici, exenatide ha dimostrato di invertire la steatosi epatica in un modello animale obeso di NAFLD e in un caso clinico in un paziente con T2DM di 59 anni scarsamente controllato in cui il grasso epatico mediante MRS era ridotto dal 15,8% al 4,3%. L'intervento dietetico rimane l'attuale standard di cura per la NAFLD, ma gli studi in generale sono stati piccoli, non controllati e hanno portato a risultati istologici variabili. È ampiamente riconosciuto che la perdita di peso è difficile da raggiungere e ancora più difficile da mantenere a lungo termine. Inoltre, la perdita di peso è particolarmente difficile nei pazienti con T2DM in terapia insulinica. La terapia farmacologica in generale è stata inefficace nella NAFLD/NASH, compresi gli studi che utilizzano antiossidanti e agenti citoprotettivi come pentossifillina, vitamina E e acido ursodesossicolico. Un modesto beneficio è stato riportato in piccoli studi con metformina, ma solo il nostro studio che utilizza pioglitazone ha dimostrato in uno studio randomizzato, controllato con placebo, di essere veramente efficace e sicuro nel trattamento di pazienti con IGT o T2DM e NASH.

Considerando l'impatto che la NAFLD ha sui pazienti con T2DM come una grave comorbilità che va dal suo impatto metabolico su glicemia e dislipidemia, fino a causare potenzialmente malattie epatiche allo stadio terminale e malattie cardiovascolari, è piuttosto sorprendente che nessuno studio precedente si sia concentrato su nuovi approcci farmacologici come quello proposto per il trattamento dei pazienti con NAFLD e T2DM.