Adición de exenatida a la terapia con insulina para pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad del hígado graso no alcohólico

La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) es un importante problema de salud pública en los Estados Unidos con ~2/3 de los estadounidenses con sobrepeso o francamente obesos. Menos reconocido es que la obesidad y la DM2 están alimentando otra "epidemia silenciosa": la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). En NAFLD, la acumulación de grasa hepática varía desde la esteatosis simple hasta la esteatohepatitis grave (NASH), con necroinflamación y fibrosis que puede progresar a cirrosis. De hecho, hasta el 40 % de los pacientes con NAFLD desarrollan NASH y aproximadamente el 15-20 % de los pacientes con NASH desarrollan cirrosis después de 10 años. Se cree que NASH es la causa más común de cirrosis criptogénica y se clasifica como la tercera indicación principal para el trasplante de hígado después del alcohol y la hepatitis C. La distinción entre esteatosis simple y NASH solo se puede hacer mediante una biopsia de hígado, pero las estrategias que reducen la enfermedad del hígado graso se correlaciona con una reducción de la esteatohepatitis y la fibrosis.

Se estima que ~ 1/3 de la población general de los Estados Unidos tiene enfermedad de hígado graso según lo evaluado por resonancia magnética y espectroscopia (MRS), la técnica estándar de oro. También está afectando a la población pediátrica y, aunque aún no se ha definido la evolución natural, la mayoría de las biopsias muestran algún grado de fibrosis y se ha informado cirrosis en niños de hasta 10 años de edad. Además, en la experiencia de los investigadores con el uso de MRS durante los últimos años, ~80 % de los pacientes con DM2 tienen NAFLD. Si lo anterior se extrapola a la población general de los Estados Unidos, hay ~15 millones de sujetos con DM2 y NAFLD y más de 50 millones de individuos con sobrepeso/obesidad con NAFLD.

A medida que aumenta la concienciación sobre NAFLD/NASH, los profesionales de la salud ahora se enfrentan al desafío único de lograr un buen control metabólico mientras tratan la enfermedad del hígado graso en el mismo sujeto. El control glucémico inadecuado parece empeorar y acelerar la progresión de la enfermedad del hígado graso. Paradójicamente, la mayoría de los pacientes con DM2 no alcanzan los objetivos de tratamiento establecidos. Además, parece que la forma en que se logra el control metabólico es importante en NAFLD: mientras que la metformina puede ser beneficiosa en NASH y la pioglitazona es muy eficaz, el control de la hiperglucemia mediante la terapia con insulina sola tiene un beneficio modesto en la acumulación de grasa hepática. Además, la terapia con insulina a largo plazo en la DM2 se asocia frecuentemente con un cumplimiento inadecuado, aumento de peso, hipoglucemia frecuente y una satisfacción general deficiente del paciente. Esto es motivo de gran preocupación ya que ~35-40% de los pacientes con DM2 son tratados con insulina. Por lo tanto, existe una necesidad insatisfecha de encontrar mejores formas de tratar a los pacientes que fallan en la terapia con agentes orales, apuntando tanto a la hiperglucemia como al depósito excesivo de grasa en el hígado.

Los investigadores proponen una estrategia de agregar exenatida a la terapia con insulina como un medio para lograr un mejor control de la glucemia mientras mejoran la esteatosis hepática (y mejoran la sensibilidad a la insulina hepática), reducen el peso corporal/grasa corporal total (y la grasa visceral), disminuyen el riesgo de hipoglucemia al permitiendo una reducción de las dosis de insulina (retirada de las dosis de insulina preprandiales, reducción de la insulina basal de acción prolongada), y potenciar la secreción y la acción de la insulina al tiempo que mejora la calidad de vida de los pacientes con DM2 y EHGNA. Dado que tanto la DM2 como la NAFLD se volverán más prevalentes en un futuro próximo, este estudio piloto probablemente sentará las bases para un gran ensayo multicéntrico controlado con un enfoque que puede ser más eficaz que la terapia de insulina intensificada sola.

La hipótesis central es que la resistencia a la insulina y la sobrecarga de grasa juegan un papel clave en NAFLD/NASH, una condición que se cree que surge a nivel molecular debido a la incapacidad de las mitocondrias para adaptarse al exceso de grasa. El flujo excesivo de ácidos grasos de fuentes exógenas (dietéticas) y endógenas (tejido adiposo resistente a la insulina/aumento de la lipólisis) impulsa la lipogénesis hepática. La exenatida sería potencialmente un buen ajuste de tratamiento contra la esteatosis hepática al disminuir la ingesta dietética excesiva y el suministro de sustratos, reducir la masa grasa y los FFA plasmáticos y al disminuir las necesidades de insulina exógena y la hiperinsulinemia crónica. Mitigar la hiperinsulinemia crónica y la hiperglucemia es importante, ya que impulsan la síntesis de grasa hepática a través de la actividad de la proteína de unión a elementos reguladores de esteroles 1c (SREBP-1c) y la proteína de unión a elementos reguladores de carbohidratos (ChREBP), respectivamente. La pérdida de peso también puede reducir la inflamación sistémica generada por el tejido adiposo disfuncional y, a nivel local (hepático), mejorar la disfunción mitocondrial inducida por la grasa (activación de las células de Kupffer, producción local de citoquinas).

Si bien aún no se han publicado estudios sistemáticos, se ha demostrado que la exenatida revierte la esteatosis hepática en un modelo animal obeso de NAFLD y en un informe de caso en un paciente de DM2 mal controlado de 59 años en quien la grasa hepática por MRS se redujo de 15,8% a 4,3%. La intervención dietética sigue siendo el estándar de atención actual para NAFLD, pero los estudios en general han sido pequeños, no controlados y con resultados histológicos variables. Es ampliamente aceptado que la pérdida de peso es difícil de lograr y aún más difícil de mantener a largo plazo. Además, la pérdida de peso es particularmente difícil en pacientes con DM2 en tratamiento con insulina. La terapia farmacológica en general ha sido ineficaz en NAFLD/NASH, incluidos los ensayos que utilizan antioxidantes y agentes citoprotectores como pentoxifilina, vitamina E y ácido ursodesoxicólico. Se informó un beneficio modesto en estudios pequeños con metformina, pero solo nuestro estudio con pioglitazona demostró en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo que es realmente eficaz y seguro en el tratamiento de pacientes con IGT o T2DM y NASH.

Teniendo en cuenta el impacto que la NAFLD tiene en los pacientes con DM2 como una comorbilidad grave que va desde su impacto metabólico en la glucemia y la dislipidemia, hasta causar potencialmente enfermedad hepática y enfermedad cardiovascular en etapa terminal, es bastante sorprendente que ningún estudio previo se haya centrado en nuevos enfoques farmacológicos como el propuesto para el tratamiento de pacientes con EHGNA y DM2.