Dodanie eksenatydu do insulinoterapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby

Cukrzyca typu 2 (T2DM) jest poważnym problemem zdrowia publicznego w Stanach Zjednoczonych, a około 2/3 Amerykanów ma nadwagę lub jest otyłych. Mniej znany jest fakt, że otyłość i cukrzyca typu 2 podsycają kolejną „cichą epidemię”: niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby (NAFLD). W NAFLD nagromadzenie tłuszczu w wątrobie waha się od prostego stłuszczenia do ciężkiego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), z martwiczym zapaleniem i zwłóknieniem, które może prowadzić do marskości. Rzeczywiście, do 40% pacjentów z NAFLD rozwija NASH, a około 15-20% pacjentów z NASH rozwija marskość wątroby po 10 latach. Uważa się, że NASH jest najczęstszą przyczyną kryptogennej marskości wątroby i zajmuje trzecie miejsce wśród wskazań do przeszczepienia wątroby po alkoholu i wirusowym zapaleniu wątroby typu C. Rozróżnienie między prostym stłuszczeniem a NASH można przeprowadzić jedynie za pomocą biopsji wątroby, ale strategie zmniejszające stłuszczenie wątroby koreluje ze zmniejszeniem stłuszczeniowego zapalenia wątroby i zwłóknienia.

Szacuje się, że około 1/3 ogólnej populacji Stanów Zjednoczonych cierpi na stłuszczenie wątroby, co oceniono za pomocą rezonansu magnetycznego i spektroskopii (MRS), techniki złotego standardu. Dotyczy to również populacji pediatrycznej i chociaż historia naturalna pozostaje do ustalenia, większość biopsji wykazuje pewien stopień zwłóknienia, a marskość wątroby zgłaszano u dzieci w wieku zaledwie 10 lat. Co więcej, w doświadczeniu badaczy w stosowaniu MRS w ciągu ostatnich kilku lat ~ 80% pacjentów z T2DM ma NAFLD. Jeśli powyższe ekstrapoluje się na całą populację Stanów Zjednoczonych, jest około 15 milionów osób z T2DM i NAFLD oraz ponad 50 milionów osób z nadwagą/otyłych z NAFLD.

Wraz ze wzrostem świadomości NAFLD/NASH pracownicy służby zdrowia stają obecnie przed wyjątkowym wyzwaniem, jakim jest osiągnięcie dobrej kontroli metabolicznej podczas leczenia stłuszczeniowej choroby wątroby u tego samego pacjenta. Niewystarczająca kontrola glikemii wydaje się pogarszać i przyspieszać postęp choroby stłuszczeniowej wątroby. Paradoksalnie większość pacjentów z T2DM nie osiąga założonych celów terapeutycznych. Ponadto wydaje się, że sposób uzyskania kontroli metabolicznej jest ważny w NAFLD: podczas gdy metformina może być korzystna w NASH, a pioglitazon jest wysoce skuteczny, kontrola hiperglikemii za pomocą samej insulinoterapii przynosi niewielkie korzyści w zakresie gromadzenia tłuszczu w wątrobie. Ponadto długotrwała insulinoterapia w cukrzycy typu 2 często wiąże się z niedostatecznym przestrzeganiem zaleceń lekarskich, przyrostem masy ciała, częstymi hipoglikemiami i ogólnym niskim zadowoleniem pacjentów. Jest to bardzo niepokojące, ponieważ około 35-40% pacjentów z T2DM jest leczonych insuliną. Dlatego istnieje niezaspokojona potrzeba znalezienia lepszych sposobów leczenia pacjentów, u których nie powiodła się terapia środkami doustnymi, ukierunkowanymi zarówno na hiperglikemię, jak i nadmierne odkładanie się tłuszczu w wątrobie.

Badacze proponują strategię dodania eksenatydu do insulinoterapii jako sposobu na uzyskanie lepszej kontroli glikemii przy jednoczesnym złagodzeniu stłuszczenia wątroby (i poprawie wrażliwości wątroby na insulinę), redukcji masy ciała/całkowitej tkanki tłuszczowej (i tłuszczu trzewnego), zmniejszenia ryzyka hipoglikemii poprzez pozwalające na zmniejszenie dawek insuliny (odstawienie dawek insuliny przedposiłkowej, zmniejszenie bazowej insuliny długo działającej) oraz zwiększenie wydzielania i działania insuliny przy jednoczesnej poprawie jakości życia pacjentów z T2DM i NAFLD. Ponieważ zarówno T2DM, jak i NAFLD staną się w najbliższej przyszłości bardziej rozpowszechnione, to badanie pilotażowe prawdopodobnie przygotuje grunt pod duże, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie z podejściem, które może być bardziej skuteczne niż sama intensywna insulinoterapia.

Główną hipotezą jest to, że insulinooporność i przeciążenie tłuszczem odgrywają kluczową rolę w NAFLD/NASH, stanie, który, jak się uważa, powstaje na poziomie molekularnym z niezdolności mitochondriów do przystosowania się do nadmiernej podaży tłuszczu. Nadmierny napływ kwasów tłuszczowych z egzogennych (pokarmowych) i endogennych (insulinooporna tkanka tłuszczowa/zwiększona lipoliza) napędza lipogenezę w wątrobie. Eksenatyd byłby potencjalnie dobrym lekiem przeciw stłuszczeniu wątroby poprzez zmniejszenie nadmiernego spożycia i podaży substratów, zmniejszenie masy tłuszczowej i FFA w osoczu oraz zmniejszenie zapotrzebowania na egzogenną insulinę i przewlekłą hiperinsulinemię. Łagodzenie przewlekłej hiperinsulinemii i hiperglikemii jest ważne, ponieważ napędzają one syntezę tłuszczu w wątrobie poprzez odpowiednio aktywność białka wiążącego pierwiastek sterolowy 1c (SREBP-1c) i białka wiążącego pierwiastek regulujący węglowodany (ChREBP). Utrata masy ciała może również złagodzić ogólnoustrojowe zapalenie generowane przez dysfunkcyjną tkankę tłuszczową, a na poziomie lokalnym (wątrobowym) złagodzić dysfunkcję mitochondriów wywołaną tłuszczem (aktywacja komórek Kupffera, lokalna produkcja cytokin).

Chociaż nie opublikowano jeszcze żadnych systematycznych badań, wykazano, że eksenatyd odwraca stłuszczenie wątroby w otyłym zwierzęcym modelu NAFLD oraz w opisie przypadku u 59-letniego słabo kontrolowanego pacjenta z T2DM, u którego zawartość tłuszczu w wątrobie metodą MRS zmniejszyła się z 15,8% do 4,3%. Interwencja dietetyczna pozostaje obecnym standardem opieki nad NAFLD, ale badania na ogół były małe, niekontrolowane i prowadziły do ​​różnych wyników histologicznych. Powszechnie przyjmuje się, że utrata masy ciała jest trudna do osiągnięcia, a jeszcze trudniejsza do utrzymania w dłuższej perspektywie. Ponadto utrata masy ciała jest szczególnie trudna u pacjentów z cukrzycą typu 2 w trakcie insulinoterapii. Terapia farmakologiczna okazała się nieskuteczna w przypadku NAFLD/NASH, w tym próby z użyciem przeciwutleniaczy i środków cytoprotekcyjnych, takich jak pentoksyfilina, witamina E i kwas ursodeoksycholowy. Skromne korzyści odnotowano w małych badaniach z metforminą, ale tylko nasze badanie z użyciem pioglitazonu wykazało w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, że jest naprawdę skuteczny i bezpieczny w leczeniu pacjentów z IGT lub T2DM i NASH.

Biorąc pod uwagę wpływ, jaki NAFLD wywiera na pacjentów z cukrzycą typu 2 jako poważną chorobą współistniejącą, począwszy od wpływu metabolicznego na glikemię i dyslipidemię, a skończywszy na potencjalnie powodującej schyłkową chorobę wątroby i chorobę układu krążenia, jest raczej zaskakujące, że żadne wcześniejsze badania nie koncentrowały się na nowych podejścia farmakologiczne, takie jak proponowane w leczeniu pacjentów z NAFLD i T2DM.