2型糖尿病および非アルコール性脂肪肝疾患患者のインスリン療法にエクセナチドを追加

2 型糖尿病 (T2DM) は、アメリカ人の約 2/3 が過体重または率直に言って肥満である米国の主要な公衆衛生問題です。 あまり知られていないのは、肥満と 2 型糖尿病が、非アルコール性脂肪肝疾患 (NAFLD) という別の「静かな流行」を助長していることです。 NAFLD では、肝脂肪の蓄積は、単純な脂肪症から重度の脂肪性肝炎 (NASH) にまで及び、肝硬変に進行する可能性のある壊死性炎症および線維症を伴います。 実際、NAFLD 患者の最大 40% が NASH を発症し、NASH 患者の約 15 ～ 20% が 10 年後に肝硬変を発症します。 NASH は、原因不明の肝硬変の最も一般的な原因であると考えられており、アルコールと C 型肝炎に次いで、肝移植の適応症として 3 番目に重要であると考えられています。脂肪肝疾患は、脂肪性肝炎および線維症の減少と相関しています。

米国の一般人口の約 1/3 が、ゴールド スタンダード技術である磁気共鳴画像法および分光法 (MRS) によって評価される脂肪肝疾患を患っていると推定されています。 それは小児集団にも影響を与えており、自然史はまだ定義されていませんが、ほとんどの生検はある程度の線維症を示しており、10歳の子供で肝硬変が報告されています. さらに、過去数年間MRSを使用した研究者の経験では、2型糖尿病患者の約80%がNAFLDです。 上記を米国の全人口に当てはめると、2 型糖尿病と NAFLD の患者は約 1,500 万人、NAFLD の過体重/肥満者は 5,000 万人を超えます。

NAFLD/NASH の認識が高まるにつれて、医療提供者は現在、同じ被験者の脂肪肝疾患を治療しながら、良好な代謝制御を達成するという独自の課題に直面しています。 不適切な血糖コントロールは、脂肪肝疾患の悪化と進行を加速させるようです。 逆説的に言えば、ほとんどの 2 型糖尿病患者は確立された治療目標に到達していません。 さらに、NAFLD では代謝制御の達成方法が重要であると思われます。メトホルミンは NASH に有益であり、ピオグリタゾンは非常に効果的ですが、インスリン療法のみによる高血糖の制御は、肝臓の脂肪蓄積に対して適度な利点があります。 さらに、2 型糖尿病における長期のインスリン療法は、不十分なコンプライアンス、体重増加、頻繁な低血糖、および全体的な患者満足度の低下と関連していることがよくあります。 2 型糖尿病患者の約 35 ～ 40% がインスリンで治療されているため、これは大きな懸念事項です。 したがって、高血糖症と過剰な肝脂肪沈着の両方を対象として、経口薬剤療法に失敗した患者を治療するためのより良い方法を見つけるという満たされていないニーズがあります。

研究者らは、脂肪肝を改善し（および肝臓のインスリン感受性を改善し）、体重/総体脂肪（および内臓脂肪）を減らし、低血糖のリスクを減らしながら、より良い血糖コントロールを達成する手段として、インスリン療法にエクセナチドを追加する戦略を提案しています。インスリン投与量の削減（食事前のインスリン投与量の中止、基礎持効型インスリンの削減）を可能にし、T2DM および NAFLD 患者の生活の質を改善しながら、インスリン分泌とインスリン作用を強化します。 2 型糖尿病と NAFLD の両方が近い将来さらに蔓延するようになるため、このパイロット研究は、強化インスリン療法単独よりも効果的である可能性があるアプローチを用いた、大規模な対照多施設試験の準備を整える可能性があります。

中心的な仮説は、インスリン抵抗性と脂肪過負荷が、ミトコンドリアが脂肪過剰供給に適応できないことから分子レベルで発生すると考えられている NAFLD/NASH で重要な役割を果たしているというものです。 外因性（食事）および内因性（インスリン抵抗性脂肪組織/脂肪分解の増加）の供給源からの過剰な脂肪酸フラックスは、肝臓の脂質生成を促進します。 エクセナチドは、過剰な食事摂取と基質供給を減らし、脂肪量と血漿FFAを減らし、外因性インスリンの必要性と慢性的な高インスリン血症を低下させることにより、脂肪肝に対する優れた治療法となる可能性があります. 慢性的な高インスリン血症と高血糖を緩和することは、ステロール調節エレメント結合タンパク質 1c (SREBP-1c) と炭水化物調節エレメント結合タンパク質 (ChREBP) 活性をそれぞれ介して肝臓の脂肪合成を促進するため、重要です。 減量はまた、機能不全の脂肪組織によって生成される全身性炎症を抑制し、局所 (肝臓) レベルでは、脂肪誘発性ミトコンドリア機能障害 (クッパー細胞の活性化、サイトカインの局所産生) を改善する可能性があります。

体系的な研究はまだ発表されていませんが、エクセナチドは、NAFLD の肥満動物モデルと、MRS による肝臓脂肪が 15.8% から4.3%。 食事介入は、NAFLD の現在の標準治療として残っていますが、一般に、研究は小規模で制御されておらず、さまざまな組織学的結果につながっています。 減量を達成することは難しく、長期的に維持することはさらに困難であることは広く受け入れられています. さらに、インスリン療法を受けている 2 型糖尿病患者の減量は特に困難です。 NAFLD/NASH では、ペントキシフィリン、ビタミン E、ウルソデオキシコール酸などの抗酸化剤や細胞保護剤を使用した試験を含め、薬理学的療法全体が効果的ではありませんでした。 メトホルミンを使用した小規模な研究でささやかな利益が報告されていますが、ピオグリタゾンを使用した私たちの研究のみが、無作為化プラセボ対照試験で、IGTまたは2型糖尿病およびNASHの患者の治療において真に効果的かつ安全であることが示されています.

NAFLD が 2 型糖尿病患者に深刻な併存疾患として与える影響を考えると、血糖値や脂質異常症への代謝への影響から、末期の肝疾患や心血管疾患を引き起こす可能性に至るまで、新規に焦点を当てた先行研究がないことはかなり驚くべきことです。 NAFLD および T2DM 患者の治療のために提案されたような薬理学的アプローチ。