Hinzufügen von Exenatide zur Insulintherapie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und nichtalkoholischer Fettlebererkrankung

Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) ist ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit in den Vereinigten Staaten, da etwa 2/3 der Amerikaner übergewichtig oder offen gesagt fettleibig sind. Weniger bekannt ist, dass Adipositas und T2DM eine weitere „stille Epidemie“ anheizen: die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD). Bei NAFLD reicht die Leberfettansammlung von einfacher Steatose bis zu schwerer Steatohepatitis (NASH) mit Nekroentzündung und Fibrose, die sich zu einer Zirrhose entwickeln kann. Tatsächlich entwickeln bis zu 40 % der Patienten mit NAFLD NASH und etwa 15–20 % der Patienten mit NASH entwickeln nach 10 Jahren eine Zirrhose. NASH gilt als häufigste Ursache kryptogener Zirrhose und gilt als dritthäufigste Indikation für eine Lebertransplantation nach Alkohol und Hepatitis C. Die Unterscheidung zwischen einfacher Fettleibigkeit und NASH kann nur durch eine Leberbiopsie erfolgen, aber Strategien reduzieren Fettlebererkrankungen korrelieren mit einer Reduktion von Steatohepatitis und Fibrose.

Es wird geschätzt, dass etwa 1/3 der allgemeinen Bevölkerung der Vereinigten Staaten an einer Fettlebererkrankung leidet, wie durch Magnetresonanztomographie und Spektroskopie (MRS), die Goldstandard-Technik, festgestellt wurde. Es betrifft auch die pädiatrische Population, und obwohl der natürliche Verlauf noch definiert werden muss, zeigen die meisten Biopsien einen gewissen Grad an Fibrose, und Zirrhose wurde bei Kindern im Alter von nur 10 Jahren berichtet. Darüber hinaus haben nach der Erfahrung der Prüfärzte mit MRS in den letzten Jahren ~ 80 % der Patienten mit T2DM NAFLD. Wenn das Obige auf die Gesamtbevölkerung der Vereinigten Staaten hochgerechnet wird, gibt es ~15 Millionen Patienten mit T2DM und NAFLD und mehr als 50 Millionen übergewichtige/fettleibige Personen mit NAFLD.

Da das Bewusstsein für NAFLD/NASH zunimmt, stehen Gesundheitsdienstleister nun vor der einzigartigen Herausforderung, eine gute Stoffwechselkontrolle zu erreichen und gleichzeitig eine Fettlebererkrankung im selben Fach zu behandeln. Eine unzureichende glykämische Kontrolle scheint das Fortschreiten der Fettlebererkrankung zu verschlimmern und zu beschleunigen. Paradoxerweise erreichen die meisten Patienten mit T2DM die festgelegten Behandlungsziele nicht. Darüber hinaus scheint die Art und Weise, wie die Stoffwechselkontrolle erreicht wird, bei NAFLD wichtig zu sein: Während Metformin bei NASH vorteilhaft sein kann und Pioglitazon hochwirksam ist, hat die Kontrolle der Hyperglykämie durch Insulintherapie allein einen bescheidenen Nutzen für die Ansammlung von Leberfett. Darüber hinaus ist eine Langzeit-Insulintherapie bei T2DM häufig mit unzureichender Compliance, Gewichtszunahme, häufigen Hypoglykämien und insgesamt schlechter Patientenzufriedenheit verbunden. Dies ist von großer Bedeutung, da etwa 35–40 % der Patienten mit T2DM mit Insulin behandelt werden. Daher besteht ein ungedeckter Bedarf, bessere Wege zur Behandlung von Patienten zu finden, bei denen eine orale Wirkstofftherapie versagt, die sowohl auf Hyperglykämie als auch auf übermäßige Fettablagerung in der Leber abzielen.

Die Forscher schlagen eine Strategie vor, Exenatid zur Insulintherapie hinzuzufügen, um eine bessere glykämische Kontrolle zu erreichen und gleichzeitig die hepatische Steatose zu verbessern (und die hepatische Insulinsensitivität zu verbessern), das Körpergewicht/Gesamtkörperfett (und viszerales Fett) zu reduzieren und das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern durch Dies ermöglicht eine Reduzierung der Insulindosen (Entzug der vormahlzeitlichen Insulindosen, Reduzierung des basalen langwirksamen Insulins) und verbessert die Insulinsekretion und Insulinwirkung bei gleichzeitiger Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit T2DM und NAFLD. Da sowohl T2DM als auch NAFLD in naher Zukunft häufiger auftreten werden, wird diese Pilotstudie wahrscheinlich die Voraussetzungen für eine große kontrollierte multizentrische Studie mit einem Ansatz schaffen, der möglicherweise wirksamer ist als eine intensivierte Insulintherapie allein.

Die zentrale Hypothese ist, dass Insulinresistenz und Fettüberladung eine Schlüsselrolle bei NAFLD/NASH spielen, einem Zustand, von dem angenommen wird, dass er auf molekularer Ebene aus der Unfähigkeit der Mitochondrien entsteht, sich an ein Überangebot an Fett anzupassen. Übermäßiger Fettsäurefluss aus exogenen (Nahrung) und endogenen (insulinresistentes Fettgewebe/erhöhte Lipolyse) Quellen treibt die hepatische Lipogenese an. Exenatid wäre möglicherweise eine gute Behandlung gegen hepatische Steatose, indem es die übermäßige Nahrungsaufnahme und Substratzufuhr verringert, die Fettmasse und die FFA im Plasma verringert und den exogenen Insulinbedarf und die chronische Hyperinsulinämie senkt. Die Milderung chronischer Hyperinsulinämie und Hyperglykämie ist wichtig, da sie die hepatische Fettsynthese durch die Aktivität des sterinregulierenden Element-bindenden Proteins 1c (SREBP-1c) bzw. des kohlenhydratregulierenden Element-bindenden Proteins (ChREBP) antreiben. Gewichtsverlust kann auch systemische Entzündungen unterdrücken, die durch dysfunktionales Fettgewebe erzeugt werden, und auf lokaler (hepatischer) Ebene fettinduzierte mitochondriale Dysfunktion verbessern (Aktivierung von Kupffer-Zellen, lokale Produktion von Zytokinen).

Obwohl noch keine systematischen Studien veröffentlicht wurden, wurde gezeigt, dass Exenatid hepatische Steatose in einem fettleibigen Tiermodell von NAFLD umkehrt, und in einem Fallbericht bei einem 59-jährigen schlecht eingestellten T2DM-Patienten, bei dem das Leberfett durch MRS von 15,8 % auf reduziert wurde 4,3 %. Die diätetische Intervention bleibt der aktuelle Behandlungsstandard für NAFLD, aber die Studien waren im Allgemeinen klein, unkontrolliert und führten zu unterschiedlichen histologischen Ergebnissen. Es ist allgemein anerkannt, dass eine Gewichtsabnahme schwer zu erreichen und langfristig noch schwieriger zu halten ist. Darüber hinaus ist die Gewichtsabnahme bei Patienten mit T2DM unter Insulintherapie besonders schwierig. Die pharmakologische Therapie insgesamt war bei NAFLD/NASH unwirksam, einschließlich Studien mit Antioxidantien und zytoprotektiven Wirkstoffen wie Pentoxyfillin, Vitamin E und Ursodeoxycholsäure. In kleinen Studien mit Metformin wurde über einen bescheidenen Nutzen berichtet, aber nur unsere Studie mit Pioglitazon hat sich in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie als wirklich wirksam und sicher bei der Behandlung von Patienten mit IGT oder T2DM und NASH erwiesen.

In Anbetracht der Auswirkungen, die NAFLD auf Patienten mit T2DM als schwerwiegende Komorbidität hat, die von ihren metabolischen Auswirkungen auf Glykämie und Dyslipidämie bis hin zur potenziellen Ursache von Lebererkrankungen im Endstadium und Herz-Kreislauf-Erkrankungen reichen, ist es ziemlich überraschend, dass sich keine früheren Studien auf neuartige konzentriert haben pharmakologische Ansätze, wie sie für die Behandlung von Patienten mit NAFLD und T2DM vorgeschlagen werden.