Combinaison en double aveugle de rituximab par injection intraveineuse et intrathécale versus placebo chez des patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire peu inflammatoire (RIVITaLISe)

Objectif : L'objectif principal de cette étude est de définir l'innocuité et l'efficacité de la thérapie combinée systémique et intrathécale (IT) de déplétion des lymphocytes B (c.-à-d. anti-CD20, rituximab) chez les patients atteints de sclérose en plaques progressive secondaire (SP-MS). Les objectifs secondaires de cette étude sont de collecter des données longitudinales pour aider à identifier les mesures de résultats les plus sensibles et la conception des essais pour les futurs essais de phase II pour les patients SP-MS et d'étudier le mécanisme d'action du rituximab sur le système immunitaire humain.

Population de l'étude : Patients atteints de SP-MS et d'un niveau d'incapacité clinique léger à modéré, qui n'ont aucune contre-indication médicale à l'administration intraveineuse ou intraveineuse (IV) de rituximab.

Conception : Il s'agit d'un essai clinique de phase I/II en double aveugle, contrôlé par placebo, monocentrique, de référence contre traitement, de rituximab IV et IT chez des patients SP-MS.

Mesures des résultats : Mesures quantitatives de neuroimagerie de la destruction des tissus du système nerveux central (SNC : c.-à-d. cerveau et moelle épinière) et des tissus cliniques et fonctionnels (c.-à-d. les mesures électrophysiologiques) du handicap neurologique seront recueillies tous les 6 à 12 mois. De plus, des biomarqueurs axés sur l'analyse des cellules B du liquide céphalo-rachidien (LCR) et les réponses immunologiques à l'EBV seront collectés au départ et pendant le traitement. L'essai est actuellement alimenté en utilisant la progression de l'atrophie cérébrale détectée par la méthodologie SIENA comme critère de jugement principal. Cependant, ce n'est peut-être pas le résultat le plus sensible disponible. En reconnaissance de cela, l'essai a une conception adaptative : il intègre l'analyse de la progression de la destruction des tissus du SNC, telle que mesurée par des marqueurs IRM quantitatifs, et des marqueurs cliniques/paracliniques, définis comme des mesures de résultats secondaires, chez les 30 premiers patients inscrits au cours de l'étude. une année de référence avant le traitement avant la randomisation. Toutes les mesures de résultats définies collectées chez les 30 premiers patients inscrits seront transformées en scores z et comparées pour la robustesse du changement longitudinal sur le coefficient de variation. Par conséquent, le critère de jugement principal de cet essai sera la comparaison des taux individualisés de progression de l'atrophie cérébrale entre les groupes rituximab et placebo après 2 ans de traitement ; à moins que l'analyse prédéterminée n'établisse que l'une des mesures de résultats secondaires a un score z supérieur à la mesure de l'atrophie cérébrale. Dans ce cas, le résultat principal serait l'efficacité du rituximab par rapport au placebo pour inhiber les pentes de détérioration fonctionnelle ou structurelle spécifiques au patient, telles que mesurées par ce biomarqueur plus sensible de la destruction des tissus du SNC.

L'essai comprenait également une analyse intermédiaire de l'efficacité de la déplétion des cellules B du compartiment intrathécal avec des critères d'arrêt prédéfinis pour la futilité : si moins de 50 % des cellules B intrathécales étaient épuisées par le traitement actif (mesurée par une diminution < 25 % du LCR CXCL13 et < 50 % d'augmentation du BAFF dans le LCR), alors l'essai a été jugé insuffisant pour démontrer l'efficacité sur les résultats cliniques ou IRM et serait arrêté.