Dobbeltblind kombinasjon av rituximab ved intravenøs og intratekal injeksjon versus placebo hos pasienter med lavinflammatorisk sekundær progressiv multippel sklerose (RIVITALISe)
Bakgrunn:
- Sekundær-progressiv multippel sklerose (SP-MS) er den kroniske fasen av multippel sklerose (MS). Flertallet av mennesker som har residiverende-remitterende MS utvikler til slutt SP-MS. Det finnes for tiden ingen effektive behandlinger for SP-MS. Forskere er interessert i å avgjøre om stoffet rituximab, som brukes til å behandle revmatoid artritt og noen typer kreft, er i stand til å målrette mot visse hvite blodceller som antas å spille en rolle i utviklingen av SP-MS. For å sikre at rituximab når hjernen og ryggmargen, vil deltakerne få det ved intravenøst drypp og ved intratekal injeksjon (gjennom en lumbalpunksjon i cerebrospinalvæsken).
Mål:
- For å evaluere sikkerheten og effektiviteten av kombinert intravenøs og intratekal rituximab hos personer med sekundær-progressiv multippel sklerose.
Kvalifisering:
- Personer mellom 18 og 65 år som har blitt diagnostisert med SP-MS og har vært borte fra enhver form for immunsuppressiv terapi i minst 3 måneder.
Design:
- Studien vil innebære en 1-årig baseline-serie med besøk før behandling, etterfulgt av en 2-årig behandlingsperiode. Deltakerne vil gi blodprøver gjennom hele behandlingen som anvist av studieforskerne, og ytterligere studier kan utføres i løpet av studieperioden hvis deltakerne samtykker til videre undersøkelse.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Mål: Hovedmålet med denne studien er å definere sikkerheten og effekten av kombinert systemisk og intratekal (IT) B-celle-utarmende terapi (dvs. anti-CD20, rituximab) hos pasienter med sekundær-progressiv multippel sklerose (SP-MS). De sekundære målene for denne studien er å samle longitudinelle data for å hjelpe til med å identifisere de mest sensitive utfallsmålene og studiedesign for fremtidige fase II-studier for SP-MS-pasienter og å undersøke virkningsmekanismen til rituximab på det menneskelige immunsystemet.
Studiepopulasjon: Pasienter med SP-MS og mild til moderat grad av klinisk funksjonshemming, som ikke har noen medisinsk kontraindikasjon mot IT eller intravenøs (IV) administrering av rituximab.
Design: Dette er dobbeltblind, placebokontrollert, enkeltsenter, baseline versus behandling, fase I/II klinisk studie av IV og IT rituximab hos SP-MS pasienter.
Resultatmål: Kvantitative nevroimaging målinger av sentralnervesystemet (CNS: dvs. hjernen og ryggmargen) vevsdestruksjon og klinisk og funksjonell (dvs. elektrofysiologiske) mål på nevrologisk funksjonshemming vil bli samlet inn hver 6.-12. måned. I tillegg vil biomarkører som fokuserer på analyse av cerebral spinalvæske (CSF) B-celler og immunologiske responser på EBV bli samlet inn ved baseline og under behandling. Forsøket er for tiden drevet ved å bruke progresjon av hjerneatrofi som oppdaget av SIENA-metodikk som det primære utfallsmålet. Imidlertid er dette kanskje ikke det mest sensitive resultatet som er tilgjengelig. I erkjennelse av dette har studien et adaptivt design: den inkluderer analyse av progresjonen av CNS-vevsdestruksjon, målt ved kvantitative MR-markører, og kliniske/parakliniske markører, definert som sekundære utfallsmål, hos de første 30 registrerte pasientene i løpet av år lang pre-behandling baseline før randomisering. Alle definerte utfallsmål samlet inn hos de første 30 registrerte pasientene vil bli transformert til z-score og sammenlignet for robustheten til langsgående endring over variasjonskoeffisienten. Som et resultat vil det primære utfallsmålet for denne studien være sammenligningen av individualiserte rater av hjerneatrofiprogresjon mellom rituximab- og placebogruppene etter 2 års behandling; med mindre den forhåndsbestemte analysen fastslår at et av de sekundære utfallsmålene har en høyere z-score enn hjerneatrofimålingen. I dette tilfellet vil det primære resultatet være effekten av rituximab versus placebo for å hemme pasientspesifikke skråninger av funksjonell eller strukturell forringelse målt med denne mer sensitive biomarkøren for ødeleggelse av CNS-vev.
Studien inkluderte også interimanalyse for effekten av B-celletarm fra det intratekale rommet med forhåndsdefinerte stoppkriterier for nytteløshet: hvis mindre enn 50 % av intratekale B-celler ble utarmet ved aktiv behandling (målt ved <25 % reduksjon i CSF CXCL13 og <50 % økning i CSF BAFF), deretter ble forsøket ansett for å være underkraftig for å demonstrere effekt på kliniske eller MR-utfall og ville bli stoppet.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
MS som definert av de modifiserte McDonalds-kriteriene (Polman, Reingold et al. 2005)
SP-MS som dokumentert ved manglende MS-tilbakefall siste 1 år og ikke-remitterende/vedvarende (> 3 måneder) progresjon av funksjonshemming
Alder 18–65, inklusive, på tidspunktet for det første screeningbesøket
EDSS 3.0 til og med 7.0, inkludert, på tidspunktet for første screening-grunnlinjebesøk
Kunne gi informert samtykke
Villig til å delta i alle aspekter av prøvedesign og oppfølging
Mangel på CEL på alle MR-er utført i løpet av de siste 12 månedene eller hvis pasienten har CEL, deretter dokumentasjon på at de prøvde og mislyktes eller ikke kunne tolerere FDA-godkjente sykdomsmodifiserende terapier (DMTh)
Ikke mottar noen DMTh (som IFN-beta-preparat, glatirameracetat, kortikosteroid, natalizumab, fingolimod, immunsuppressive midler eller eksperimentelle terapeutika) i en periode på minst 1 måned før innmelding i studien, noe som gir minst ett år
behandlingsfri periode før den første studiedosen
Å godta å forplikte seg til bruk av en pålitelig/akseptert prevensjonsmetode (dvs. hormonell prevensjon (p-piller, injiserte hormoner, vaginal ring), intrauterin enhet, barrieremetoder med spermicid (diafragma med spermicid, kondom med spermicid) eller de har gjennomgått kirurgisk sterilisering (som hysterektomi, tubal ligering eller vasektomi)) under påmelding i studien og gjennom 12 måneder etter siste dose av studiemedikamentet
UTSLUTTELSESKRITERIER:
RR-MS eller PP-MS
Bevis på klart dokumentert MS-tilbakefall i løpet av det siste 1 året
Alternative diagnoser som kan forklare nevrologisk funksjonshemming og MR-funn
Klinisk signifikante medisinske lidelser som etter etterforskernes vurdering kan forårsake CNS-vevsskade, begrense reparasjonen, utsette pasienten for unødig risiko for skade eller hindre pasienten i å fullføre studien (som, men ikke begrenset til cerebrovaskulær sykdom, iskemisk kardiomyopati, koagulasjonsforstyrrelse, sprø diabetes, nevrodegenerativ lidelse)
Gravid eller ammende kvinne
Anamnese eller tegn på medfødt eller ervervet immunsvikt eller kroniske infeksjoner, slik som HIV/AIDS, Hepatitt A, B eller C, HTLV-1-bærer og andre som vil utsette pasienten for risiko for patogenreaktivering forbundet med rituximab-behandling
Unormal screening/baseline blodprøver som overskrider noen av grensene definert nedenfor:
- Serumalanintransaminase- eller aspartattransaminasenivåer som er høyere enn tre ganger øvre grense for normale verdier.
- Totalt antall hvite blodlegemer < 3 000/mm(3)
- Blodplateantall < 85 000/mm(3)
- Serumkreatininnivå > 2,0 mg/dl og eGFR (glomerulær filtrasjonshastighet) < 60
- Serologiske bevis på HIV, HTLV-1 eller aktiv hepatitt A, B eller C
- Positiv graviditetstest
- Positiv CSF eller serum kvantitativ PCR for JC-virus på CSF samlet inn fra baseline spinal tap (testen vil bli utført av CLIA-sertifisert laboratorium for Gene Major, NINDS)
- Totalt serum IgG < 600mg/dl (nl 642-1730mg/dl) eller totalt serum IgM < 30mg/dl (nl 34-342mg/dl) da disse Ig-mangelene antyder underliggende abnormiteter med B-cellefunksjon/modning
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Trippel
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Rituximab
Pasientene fikk 25 mg rituximab inn i CSF og 200 mg rituximab intravenøst ved måned 0, etterfulgt av ytterligere 200 mg rituximab intravenøst ved måned 0,5 og ytterligere 25 mg rituximab i CSF ved måned 1,5 og 12.
|
|
|
Placebo komparator: Placebo
Pasientene fikk normalt saltvann inn i CSF og intravenøst ved måned 0, etterfulgt av ytterligere normalt saltvann intravenøst ved måned 0,5 og en annen dose med normalt saltvann i CSF ved måned 1,5 og 12.
|
vanlig saltvann
Andre navn:
|
|
Ingen inngripen: Grunnlinje
Pasienter i første års baseline før studien medikamentfase
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Analyse av endringer i CSF CXCL13 indusert av aktiv behandling (Rituximab) Målt 3 måneder etter 1. legemiddeladministrasjon
Tidsramme: 3 måneder
|
Dette utfallet er for interimsanalyse av effekten av B-celletarm fra CSF 3 måneder etter å ha gitt rituximab eller placebo i cerebrospinalvæsken (CSF).
Den sammenligner konsentrasjonen av kjemokin CXCL13 før og 3 måneder etter administrering av legemidlet i CSF.
Vi tok i gjennomsnitt to tidspunkter før behandling (CSF samlet inn med 1 års mellomrom, ved måned -12 og måned 0) og sammenlignet det med enkelttidspunktet (måned 3), som var 3 måneder fra initiering av medikamentdosering.
CXCL13 frigjøres av aktiverte B-celler, T-celler og av follikulære dendrittiske celler og har tidligere vært knyttet til MS-betennelse i hjernen og ryggmargen.
Den protokollbestemte terskelen for fortsettelse av forsøket var minst 25 % reduksjon i CSF CXCL13 indusert av aktiv behandling med signifikansnivå p=0,025.
|
3 måneder
|
|
Analyse av endringer i CSF BAFF indusert av aktiv behandling (Rituximab) Målt 3 måneder etter 1. legemiddeladministrasjon
Tidsramme: 3 måneder
|
Dette utfallet er for interimsanalyse av effekten av B-celletarm fra CSF 3 måneder etter å ha gitt rituximab eller placebo i cerebrospinalvæsken (CSF).
Den sammenligner konsentrasjonen av B-celleaktiverende faktor (BAFF) før og 3 måneder etter administrering av medikament i CSF.
Vi tok i gjennomsnitt to tidspunkter før behandling (CSF samlet inn med 1 års mellomrom, ved måned -12 og måned 0) og sammenlignet det med enkelttidspunktet (måned 3), som var 3 måneder fra initiering av medikamentdosering.
BAFF konsumeres av B-celler, derfor øker effektiv B-celleutarming nivåene av BAFF.
Den protokollbestemte terskelen for fortsettelse av forsøket var minst 50 % økning i CSF BAFF indusert av aktiv behandling med signifikansnivå p=0,025.
|
3 måneder
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Analyse av endringer i CSF B-celletall mellom rituximab og placebo
Tidsramme: 3 måneder
|
Dette utfallet er for interimsanalyse av effekten av B-celletarm fra CSF 3 måneder etter å ha gitt rituximab eller placebo i cerebrospinalvæsken (CSF).
Den sammenligner absolutt antall CSF B-celler beregnet som andel B-celler (identifisert fra flowcytometridata) i alle immunceller målt i 50 ganger konsentrert CSF.
Vi tok i gjennomsnitt to tidspunkter før behandling (CSF samlet inn med 1 års mellomrom, ved måned -12 og måned 0) og sammenlignet det med enkelttidspunktet (måned 3), som var 3 måneder fra initiering av medikamentdosering.
|
3 måneder
|
|
Expanded Disability Status Scale (EDSS)
Tidsramme: 24 måneder
|
Studien ble avsluttet for tidlig, og derfor ble det ikke utført formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene.
EDSS er en klinisk vurderingsskala for funksjonshemming som strekker seg fra 0 (normal nevrologisk undersøkelse) til 10 (død på grunn av MS) i trinn på halve poeng.
|
24 måneder
|
|
Scripps Neurological Rating Scale (NRS)
Tidsramme: 24 måneder
|
NRS er en kvantitativ vurdering basert på 22 parametere for den nevrologiske undersøkelsen med skårer fra maksimum 100 (normal nevrologisk undersøkelse) til minimum -10 (død på grunn av MS). Jo høyere skår, jo bedre funksjonsnivå til pasienten. studien ble avsluttet for tidlig, og derfor gir formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene ingen mening |
24 måneder
|
|
Tidsbestemt 25 fots gange
Tidsramme: 24 måneder
|
Mål for mobilitet og benfunksjon basert på en tidsbestemt 25 fots gange. Pasienten blir bedt om å gå så raskt som mulig, med eller uten hjelpemiddel, til den ene enden av en 25 fots bane, og dette gjentas totalt 2 ganger. Poengsummen er gjennomsnittet av de to fullførte forsøkene. Forsøket ble avsluttet for tidlig, og derfor gir formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene ingen mening |
24 måneder
|
|
9-hulls pinnetest
Tidsramme: 24 måneder
|
Mål for funksjon i øvre ekstremitet (arm og hånd) der pasienter blir bedt om å ta opp én tapp om gangen, kun med én hånd, og sette dem inn i hullene så raskt som mulig til alle hullene er fylt og deretter fjerne dem én kl. en tid så raskt som mulig. De dominerende og ikke-dominante hendene testes to ganger. Tidsbegrensningen per prøveperiode er 5 minutter. Forsøket ble avsluttet for tidlig, og derfor gir formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene ingen mening |
24 måneder
|
|
Multippel sklerose funksjonell kompositt (MSFC)
Tidsramme: 24 måneder
|
MSFC er et tredelt standardisert vurderingsverktøy som måler arm, ben og kognitiv funksjon.
Poengsummen er basert på gjennomsnittlig Z-score for alle tre delene av vurderingen.
|
24 måneder
|
|
EDSS
Tidsramme: 0 måneder
|
Studien ble avsluttet for tidlig, og derfor ble det ikke utført formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene.
EDSS er en klinisk vurderingsskala for funksjonshemming som strekker seg fra 0 (normal nevrologisk undersøkelse) til 10 (død på grunn av MS) i trinn på halve poeng.
|
0 måneder
|
|
Scripps Neurological Rating Scale (NRS)
Tidsramme: 0 måneder
|
NRS er en kvantitativ vurdering basert på 22 parametere for den nevrologiske undersøkelsen med skårer fra maksimum 100 (normal nevrologisk undersøkelse) til minimum -10 (død på grunn av MS). Jo høyere skår, jo bedre funksjonsnivå til pasienten. studien ble avsluttet for tidlig, og derfor gir formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene ingen mening |
0 måneder
|
|
Tidsbestemt 25 fots gange
Tidsramme: 0 måneder
|
Mål for mobilitet og benfunksjon basert på en tidsbestemt 25 fots gange. Pasienten blir bedt om å gå så raskt som mulig, med eller uten hjelpemiddel, til den ene enden av en 25 fots bane, og dette gjentas totalt 2 ganger. Poengsummen er gjennomsnittet av de to fullførte forsøkene. Forsøket ble avsluttet for tidlig, og derfor gir formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene ingen mening |
0 måneder
|
|
9-hulls pinnetest
Tidsramme: 0 måneder
|
Mål for funksjon i øvre ekstremitet (arm og hånd) der pasienter blir bedt om å ta opp én tapp om gangen, kun med én hånd, og sette dem inn i hullene så raskt som mulig til alle hullene er fylt og deretter fjerne dem én kl. en tid så raskt som mulig. De dominerende og ikke-dominante hendene testes to ganger. Tidsbegrensningen per prøveperiode er 5 minutter. Forsøket ble avsluttet for tidlig, og derfor gir formell statistisk analyse av de oppnådde kliniske resultatene ingen mening |
0 måneder
|
|
Multippel sklerose funksjonell kompositt (MSFC)
Tidsramme: 0 måneder
|
MSFC er et tredelt standardisert vurderingsverktøy som måler arm, ben og kognitiv funksjon.
Poengsummen er basert på gjennomsnittlig Z-score for alle tre delene av vurderingen.
|
0 måneder
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Bibiana Bielekova, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Kosa P, Ghazali D, Tanigawa M, Barbour C, Cortese I, Kelley W, Snyder B, Ohayon J, Fenton K, Lehky T, Wu T, Greenwood M, Nair G, Bielekova B. Development of a Sensitive Outcome for Economical Drug Screening for Progressive Multiple Sclerosis Treatment. Front Neurol. 2016 Aug 15;7:131. doi: 10.3389/fneur.2016.00131. eCollection 2016.
- Kosa P, Komori M, Waters R, Wu T, Cortese I, Ohayon J, Fenton K, Cherup J, Gedeon T, Bielekova B. Novel composite MRI scale correlates highly with disability in multiple sclerosis patients. Mult Scler Relat Disord. 2015 Nov;4(6):526-35. doi: 10.1016/j.msard.2015.08.009. Epub 2015 Aug 28.
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (Faktiske)
Studiet fullført (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i nervesystemet
- Sykdommer i immunsystemet
- Demyeliniserende autoimmune sykdommer, CNS
- Autoimmune sykdommer i nervesystemet
- Demyeliniserende sykdommer
- Autoimmune sykdommer
- Multippel sklerose
- Multippel sklerose, kronisk progressiv
- Sklerose
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Antirevmatiske midler
- Antineoplastiske midler
- Immunologiske faktorer
- Antineoplastiske midler, immunologiske
- Rituximab
Andre studie-ID-numre
- 100212
- 10-N-0212
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Studiedata/dokumenter
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .