Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Dubbelblinde combinatie van rituximab door intraveneuze en intrathecale injectie versus placebo bij patiënten met laag-inflammatoire secundaire progressieve multiple sclerose (RIVITaLISe)

9 maart 2016 bijgewerkt door: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Achtergrond:

- Secundair-progressieve multiple sclerose (SP-MS) is de chronische fase van multiple sclerose (MS). De meerderheid van de mensen met relapsing-remitting MS ontwikkelt uiteindelijk SP-MS. Er zijn momenteel geen effectieve behandelingen voor SP-MS. Onderzoekers zijn geïnteresseerd in het bepalen of het medicijn rituximab, dat wordt gebruikt voor de behandeling van reumatoïde artritis en sommige soorten kanker, zich kan richten op bepaalde witte bloedcellen waarvan wordt gedacht dat ze een rol spelen bij de progressie van SP-MS. Om ervoor te zorgen dat het rituximab de hersenen en het ruggenmerg bereikt, krijgen de deelnemers het via intraveneus infuus en via intrathecale injectie (via een lumbale punctie in het hersenvocht).

Doelstellingen:

- Evaluatie van de veiligheid en effectiviteit van gecombineerde intraveneuze en intrathecale rituximab bij personen met secundair-progressieve multiple sclerose.

Geschiktheid:

- Personen tussen 18 en 65 jaar bij wie SP-MS is vastgesteld en die gedurende ten minste 3 maanden geen enkele vorm van immunosuppressieve therapie hebben ondergaan.

Ontwerp:

- De studie omvat een reeks bezoeken van 1 jaar voorafgaand aan de behandeling, gevolgd door een behandelingsperiode van 2 jaar. Deelnemers zullen tijdens de behandeling bloedmonsters verstrekken, zoals voorgeschreven door de onderzoekers van het onderzoek, en tijdens de onderzoeksperiode kunnen aanvullende onderzoeken worden uitgevoerd als deelnemers instemmen met verder onderzoek.

Studie Overzicht

Toestand

Beëindigd

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Doelstelling: Het primaire doel van deze studie is het definiëren van de veiligheid en werkzaamheid van gecombineerde systemische en intrathecale (IT) B-celdepletietherapie (d.w.z. anti-CD20, rituximab) bij patiënten met secundair-progressieve multiple sclerose (SP-MS). De secundaire doelen van deze studie zijn het verzamelen van longitudinale gegevens om te helpen bij het identificeren van de meest gevoelige uitkomstmaten en proefontwerp voor toekomstige fase II-onderzoeken voor SP-MS-patiënten en om het werkingsmechanisme van rituximab op het menselijke immuunsysteem te onderzoeken.

Studiepopulatie: Patiënten met SP-MS en milde tot matige klinische invaliditeit, die geen medische contra-indicatie hebben voor IT of intraveneuze (IV) toediening van rituximab.

Opzet: Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, single-center, baseline versus behandeling, klinische fase I/II-studie van IV en IT rituximab bij SP-MS-patiënten.

Uitkomstmaten: Kwantitatieve neuroimagingmetingen van het centrale zenuwstelsel (CZS: d.w.z. hersenen en ruggenmerg), weefselvernietiging en klinische en functionele (d.w.z. elektrofysiologische) metingen van neurologische invaliditeit zullen elke 6-12 maanden worden verzameld. Bovendien zullen biomarkers gericht op analyse van cerebrale spinale vloeistof (CSF) B-cellen en immunologische reacties op EBV worden verzameld bij baseline en tijdens de behandeling. De proef wordt momenteel aangedreven met behulp van progressie van hersenatrofie zoals gedetecteerd door de SIENA-methodologie als primaire uitkomstmaat. Dit is echter mogelijk niet de meest gevoelige uitkomst die beschikbaar is. Om dit te onderkennen, heeft de studie een adaptief ontwerp: het omvat analyse van de progressie van CZS-weefselvernietiging, zoals gemeten door kwantitatieve MRI-markers, en klinische/paraklinische markers, gedefinieerd als secundaire uitkomstmaten, bij de eerste 30 ingeschreven patiënten tijdens de studie. jaar lange voorbehandeling basislijn voorafgaand aan randomisatie. Alle gedefinieerde uitkomstmaten verzameld bij de eerste 30 ingeschreven patiënten zullen worden omgezet in z-scores en vergeleken voor de robuustheid van longitudinale verandering over de variatiecoëfficiënt. Als resultaat zal de primaire uitkomstmaat van deze studie de vergelijking zijn van geïndividualiseerde percentages van progressie van hersenatrofie tussen de rituximab- en de placebogroep na 2 jaar behandeling; tenzij uit de vooraf bepaalde analyse blijkt dat één van de secundaire uitkomstmaten een hogere z-score heeft dan de meting van hersenatrofie. In dit geval zou de primaire uitkomst de werkzaamheid zijn van rituximab versus placebo bij het remmen van patiëntspecifieke hellingen van functionele of structurele achteruitgang zoals gemeten door deze meer gevoelige biomarker van CZS-weefselvernietiging.

Het onderzoek omvatte ook tussentijdse analyse voor de werkzaamheid van B-celdepletie uit het intrathecale compartiment met vooraf gedefinieerde stopcriteria voor futiliteit: als minder dan 50% van de intrathecale B-cellen waren uitgeput door actieve behandeling (gemeten door <25% afname in CSF CXCL13 en <50% toename in CSF BAFF), dan werd de proef geacht te weinig power te hebben om de werkzaamheid op klinische of MRI-uitkomsten aan te tonen en zou worden stopgezet.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

44

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 65 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:

MS zoals gedefinieerd door de gewijzigde criteria van McDonald's (Polman, Reingold et al. 2005)

SP-MS zoals gedocumenteerd door afwezigheid van MS-terugval in de afgelopen 1 jaar en niet-aflatende/aanhoudende (> 3 maanden) progressie van invaliditeit

Leeftijd 18-65, inclusief, op het moment van het eerste screening-baselinebezoek

EDSS 3.0 tot en met 7.0, ten tijde van het eerste screeningbezoek

In staat om geïnformeerde toestemming te geven

Bereid om deel te nemen aan alle aspecten van proefontwerp en -opvolging

Gebrek aan CEL op alle MRI's die in de afgelopen 12 maanden zijn uitgevoerd of als de patiënt CEL heeft, documentatie dat ze hebben geprobeerd en gefaald of niet konden tolereren door de FDA goedgekeurde ziektemodificerende therapieën (DMTh)

Geen DMTh ontvangen (zoals IFN-beta-preparaten, glatirameeracetaat, corticosteroïden, natalizumab, fingolimod, immunosuppressieve middelen of experimentele therapieën) gedurende een periode van ten minste 1 maand vóór deelname aan het onderzoek, met een periode van ten minste 1 jaar

periode zonder therapie voorafgaand aan de eerste studiedosis

Akkoord gaan met het gebruik van een betrouwbare/geaccepteerde methode van anticonceptie (d.w.z. hormonale anticonceptie (anticonceptiepil, ingespoten hormonen, vaginale ring), spiraaltje, barrièremethoden met zaaddodend middel (diafragma met zaaddodend middel, condoom met zaaddodend middel) of ze hebben een chirurgische sterilisatie ondergaan (zoals hysterectomie, afbinden van de eileiders of vasectomie)) tijdens inschrijving tijdens het onderzoek en tot 12 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

UITSLUITINGSCRITERIA:

RR-MS of PP-MS

Bewijs van duidelijk gedocumenteerde terugval van MS in de afgelopen 1 jaar

Alternatieve diagnoses die neurologische invaliditeit en MRI-bevindingen kunnen verklaren

Klinisch significante medische aandoeningen die, naar het oordeel van de onderzoekers, schade aan het CZS-weefsel kunnen veroorzaken, het herstel ervan kunnen beperken, de patiënt kunnen blootstellen aan een onnodig risico op letsel of kunnen voorkomen dat de patiënt het onderzoek afrondt (zoals, maar niet beperkt tot, cerebrovasculaire ziekte, ischemische cardiomyopathie, stollingsstoornis, brosse diabetes, neurodegeneratieve aandoening)

Zwangere of zogende vrouw

Geschiedenis of teken van aangeboren of verworven immunodeficiëntie of chronische infecties, zoals HIV/AIDS, Hepatitis A, B of C, HTLV-1-drager en andere die de patiënt zouden blootstellen aan risico's van reactivering van pathogenen geassocieerd met behandeling met rituximab

Abnormale screening/baseline bloedtesten die een van de hieronder gedefinieerde limieten overschrijden:

  1. Serum alaninetransaminase- of aspartaattransaminasespiegels die hoger zijn dan driemaal de bovengrens van de normale waarden.
  2. Totaal aantal witte bloedcellen < 3 000/mm(3)
  3. Aantal bloedplaatjes < 85 000/mm3(3)
  4. Serumcreatininegehalte > 2,0 mg/dl en eGFR (glomerulaire filtratiesnelheid) < 60
  5. Serologisch bewijs van HIV, HTLV-1 of actieve hepatitis A, B of C
  6. Positieve zwangerschapstest
  7. Positieve CSF of serum-kwantitatieve PCR voor JC-virus op CSF verzameld uit de baseline-ruggenprik (test zal worden uitgevoerd door CLIA-gecertificeerd laboratorium van Gene Major, NINDS)
  8. Totaal serum IgG < 600 mg/dl (nl 642-1730 mg/dl) of totaal serum IgM < 30 mg/dl (nl 34-342 mg/dl) omdat deze Ig-deficiënties zouden wijzen op onderliggende afwijkingen met B-celfunctie/maturatie

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Parallelle opdracht
  • Masker: Verdrievoudigen

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Rituximab
Patiënten kregen 25 mg rituximab in het CSF en 200 mg rituximab intraveneus op maand 0, gevolgd door extra 200 mg rituximab intraveneus op maand 0,5 en nog eens 25 mg rituximab in CSF op maand 1,5 en 12.
Geneesmiddel: Rituximab
Placebo-vergelijker: Placebo
Patiënten kregen normale zoutoplossing in het CSF en intraveneus in maand 0, gevolgd door extra normale zoutoplossing intraveneus in maand 0,5 en nog een dosis normale zoutoplossing in CSF in maand 1,5 en 12.
Ander: normale zoutoplossing
normale zoutoplossing
Andere namen:
  • zoutoplossing
Geen tussenkomst: Basislijn
Patiënten in hun eerste jaar baseline voorafgaand aan de studiegeneesmiddelfase

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Analyse van veranderingen in CSF CXCL13 geïnduceerd door actieve behandeling (rituximab) gemeten 3 maanden na de eerste toediening van het geneesmiddel
Tijdsspanne: 3 maanden
Deze uitkomst is voor tussentijdse analyse van de werkzaamheid van B-celdepletie uit het CSF 3 maanden na toediening van rituximab of placebo in het cerebrospinale vocht (CSF). Het vergelijkt de concentratie van chemokine CXCL13 vóór en 3 maanden na toediening van het geneesmiddel in het CSF. We namen het gemiddelde van twee tijdspunten vóór de behandeling (CSF verzameld met een tussenpoos van 1 jaar, op maand -12 en maand 0) en vergeleken dit met het enkele tijdspunt (maand 3), dat was 3 maanden vanaf de start van de medicijndosering. CXCL13 wordt vrijgegeven door geactiveerde B-cellen, T-cellen en door folliculaire dendritische cellen en is eerder in verband gebracht met MS-ontsteking in de hersenen en het ruggenmerg. De in het protocol vastgestelde drempel voor voortzetting van de studie was een afname van ten minste 25% in CSF CXCL13 geïnduceerd door actieve behandeling met significantieniveau p=0,025.
3 maanden
Analyse van veranderingen in CSF BAFF geïnduceerd door actieve behandeling (rituximab) gemeten 3 maanden na de eerste toediening van het geneesmiddel
Tijdsspanne: 3 maanden
Deze uitkomst is voor tussentijdse analyse van de werkzaamheid van B-celdepletie uit het CSF 3 maanden na toediening van rituximab of placebo in het cerebrospinale vocht (CSF). Het vergelijkt de concentratie van B-celactiverende factor (BAFF) vóór en 3 maanden na toediening van het geneesmiddel in het CSF. We namen het gemiddelde van twee tijdspunten vóór de behandeling (CSF verzameld met een tussenpoos van 1 jaar, op maand -12 en maand 0) en vergeleken dit met het enkele tijdspunt (maand 3), dat was 3 maanden vanaf de start van de medicijndosering. BAFF wordt geconsumeerd door B-cellen, daarom verhoogt effectieve uitputting van B-cellen de niveaus van BAFF. De in het protocol vastgestelde drempel voor voortzetting van de studie was een toename van ten minste 50% in CSF BAFF geïnduceerd door actieve behandeling met significantieniveau p=0,025.
3 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Analyse van veranderingen in CSF B-celaantallen tussen rituximab en placebo
Tijdsspanne: 3 maanden
Deze uitkomst is voor tussentijdse analyse van de werkzaamheid van B-celdepletie uit het CSF 3 maanden na toediening van rituximab of placebo in het cerebrospinale vocht (CSF). Het vergelijkt het absolute aantal CSF-B-cellen berekend als percentage B-cellen (geïdentificeerd uit flowcytometriegegevens) in alle immuuncellen gemeten in 50-voudig geconcentreerde CSF. We namen het gemiddelde van twee tijdspunten vóór de behandeling (CSF verzameld met een tussenpoos van 1 jaar, op maand -12 en maand 0) en vergeleken dit met het enkele tijdspunt (maand 3), dat was 3 maanden vanaf de start van de medicijndosering.
3 maanden
Uitgebreide Disability Status Scale (EDSS)
Tijdsspanne: 24 maanden
Het onderzoek werd voortijdig afgesloten en daarom werd er geen formele statistische analyse van de verkregen klinische resultaten uitgevoerd. EDSS is een klinische beoordelingsschaal voor invaliditeit variërend van 0 (normaal neurologisch onderzoek) tot 10 (overlijden door MS) in stappen van een halve punt.
24 maanden
Scripps Neurologische Beoordelingsschaal (NRS)
Tijdsspanne: 24 maanden

NRS is een kwantitatieve beoordeling op basis van 22 parameters van het neurologisch onderzoek met scores variërend van maximaal 100 (normaal neurologisch onderzoek) tot minimaal -10 (overlijden door MS). Hoe hoger de score, hoe beter het functioneren van de patiënt.

studie werd voortijdig afgesloten en daarom heeft een formele statistische analyse van de verkregen klinische resultaten geen zin
24 maanden
Getimede wandeling van 25 voet
Tijdsspanne: 24 maanden

Meting van mobiliteit en beenfunctie op basis van een getimede wandeling van 25 voet. De patiënt wordt opgedragen om zo snel mogelijk, met of zonder een hulpmiddel, naar het ene uiteinde van een parcours van 25 voet te lopen en dit wordt in totaal 2 keer herhaald. De score is het gemiddelde van de twee voltooide proeven.

Het onderzoek werd voortijdig afgesloten en daarom heeft een formele statistische analyse van de verworven klinische resultaten geen zin
24 maanden
9-gaats pentest
Tijdsspanne: 24 maanden

Meting van de functie van de bovenste extremiteit (arm en hand), waarbij patiënten wordt gevraagd om één pin tegelijk op te pakken, met slechts één hand, en ze zo snel mogelijk in de gaten te steken totdat alle gaten gevuld zijn en ze vervolgens een voor een te verwijderen zo snel mogelijk een tijd. De dominante en niet-dominante handen worden twee keer getest. De tijdslimiet per poging is 5 minuten.

Het onderzoek werd voortijdig afgesloten en daarom heeft een formele statistische analyse van de verworven klinische resultaten geen zin
24 maanden
Multiple Sclerose Functioneel Composiet (MSFC)
Tijdsspanne: 24 maanden
De MSFC is een driedelig gestandaardiseerd beoordelingsinstrument dat de arm-, been- en cognitieve functie meet. De score is gebaseerd op de gemiddelde Z-score voor alle drie de onderdelen van de beoordeling.
24 maanden
EDSS
Tijdsspanne: 0 maanden
Het onderzoek werd voortijdig afgesloten en daarom werd er geen formele statistische analyse van de verkregen klinische resultaten uitgevoerd. EDSS is een klinische beoordelingsschaal voor invaliditeit variërend van 0 (normaal neurologisch onderzoek) tot 10 (overlijden door MS) in stappen van een halve punt.
0 maanden
Scripps Neurologische Beoordelingsschaal (NRS)
Tijdsspanne: 0 maanden

NRS is een kwantitatieve beoordeling op basis van 22 parameters van het neurologisch onderzoek met scores variërend van maximaal 100 (normaal neurologisch onderzoek) tot minimaal -10 (overlijden door MS). Hoe hoger de score, hoe beter het functioneren van de patiënt.

studie werd voortijdig afgesloten en daarom heeft een formele statistische analyse van de verkregen klinische resultaten geen zin
0 maanden
Getimede wandeling van 25 voet
Tijdsspanne: 0 maanden

Meting van mobiliteit en beenfunctie op basis van een getimede wandeling van 25 voet. De patiënt wordt opgedragen om zo snel mogelijk, met of zonder een hulpmiddel, naar het ene uiteinde van een parcours van 25 voet te lopen en dit wordt in totaal 2 keer herhaald. De score is het gemiddelde van de twee voltooide proeven.

Het onderzoek werd voortijdig afgesloten en daarom heeft een formele statistische analyse van de verworven klinische resultaten geen zin
0 maanden
9-gaats pentest
Tijdsspanne: 0 maanden

Meting van de functie van de bovenste extremiteit (arm en hand), waarbij patiënten wordt gevraagd om één pin tegelijk op te pakken, met slechts één hand, en ze zo snel mogelijk in de gaten te steken totdat alle gaten gevuld zijn en ze vervolgens een voor een te verwijderen zo snel mogelijk een tijd. De dominante en niet-dominante handen worden twee keer getest. De tijdslimiet per poging is 5 minuten.

Het onderzoek werd voortijdig afgesloten en daarom heeft een formele statistische analyse van de verworven klinische resultaten geen zin
0 maanden
Multiple Sclerose Functioneel Composiet (MSFC)
Tijdsspanne: 0 maanden
De MSFC is een driedelig gestandaardiseerd beoordelingsinstrument dat de arm-, been- en cognitieve functie meet. De score is gebaseerd op de gemiddelde Z-score voor alle drie de onderdelen van de beoordeling.
0 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Bibiana Bielekova, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 september 2010

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 december 2015

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 december 2015

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

29 september 2010

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

29 september 2010

Eerst geplaatst (Schatting)

30 september 2010

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Schatting)

28 maart 2016

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 maart 2016

Laatst geverifieerd

1 maart 2016

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 100212
  • 10-N-0212

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

NEE

Bestudeer gegevens/documenten

  1. Paper waarin de resultaten van de tussentijdse analyse worden beschreven

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren