Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Podwójnie ślepa kombinacja rytuksymabu we wstrzyknięciu dożylnym i dokanałowym w porównaniu z placebo u pacjentów z wtórnie postępującym stwardnieniem rozsianym o niskim stopniu zapalenia (RIVITaLISe)

9 marca 2016 zaktualizowane przez: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Tło:

- Wtórnie postępujące stwardnienie rozsiane (SP-MS) jest przewlekłą fazą stwardnienia rozsianego (SM). U większości osób z rzutowo-remisyjną postacią SM w końcu rozwija się SP-MS. Obecnie nie ma skutecznych metod leczenia SP-MS. Naukowcy są zainteresowani ustaleniem, czy lek rytuksymab, który jest stosowany w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów i niektórych rodzajów raka, jest w stanie oddziaływać na określone krwinki białe, które, jak się uważa, odgrywają rolę w progresji SP-MS. Aby zapewnić dotarcie rytuksymabu do mózgu i rdzenia kręgowego, uczestnicy otrzymają go w kroplówce dożylnej oraz we wstrzyknięciu dokanałowym (przez nakłucie lędźwiowe do płynu mózgowo-rdzeniowego).

Cele:

- Ocena bezpieczeństwa i skuteczności skojarzonego rytuksymabu podawanego dożylnie i dooponowo u osób z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego.

Uprawnienia:

- Osoby w wieku od 18 do 65 lat, u których zdiagnozowano SP-MS i które nie przyjmowały żadnej formy leczenia immunosupresyjnego przez co najmniej 3 miesiące.

Projekt:

- Badanie obejmie 1-roczną wyjściową serię wizyt poprzedzających leczenie, po których nastąpi 2-letni okres leczenia. Uczestnicy będą dostarczać próbki krwi przez cały okres leczenia zgodnie z zaleceniami badaczy prowadzących badanie, a dodatkowe badania mogą zostać przeprowadzone w okresie badania, jeśli uczestnicy wyrażą zgodę na dalsze badania.

Przegląd badań

Status

Zakończony

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

Cel: Głównym celem tego badania jest określenie bezpieczeństwa i skuteczności połączonej ogólnoustrojowej i dokanałowej (IT) terapii niszczącej limfocyty B (tj. anty-CD20, rytuksymab) u pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (SP-MS). Drugorzędnymi celami tego badania jest zebranie danych podłużnych, które pomogą zidentyfikować najbardziej czułe miary wyników i projekt badania dla przyszłych badań fazy II dla pacjentów z SP-MS oraz zbadanie mechanizmu działania rytuksymabu na ludzki układ odpornościowy.

Populacja badana: Pacjenci z SP-MS i lekkim do umiarkowanego stopniem niesprawności klinicznej, którzy nie mają przeciwwskazań medycznych do podawania rytuksymabu drogą dooponową lub dożylną.

Projekt: Jest to podwójnie ślepa, kontrolowana placebo, jednoośrodkowa, wyjściowa kontra terapia, faza I/II badanie kliniczne rytuksymabu IV i IT u pacjentów z SP-MS.

Pomiary wyników: Ilościowe pomiary neuroobrazowania ośrodkowego układu nerwowego (OUN: tj. mózg i rdzeń kręgowy) zniszczenia tkanki oraz kliniczne i czynnościowe (tj. elektrofizjologiczne) pomiary niepełnosprawności neurologicznej będą zbierane co 6-12 miesięcy. Dodatkowo biomarkery koncentrujące się na analizie komórek B płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i odpowiedzi immunologicznej na EBV będą zbierane na początku leczenia i podczas leczenia. Badanie jest obecnie zasilane z wykorzystaniem progresji atrofii mózgu wykrytej za pomocą metodologii SIENA jako głównego wyniku. Jednak może to nie być najbardziej czuły dostępny wynik. Mając to na uwadze, badanie ma projekt adaptacyjny: obejmuje analizę postępu niszczenia tkanki OUN, mierzonego ilościowymi markerami MRI oraz klinicznymi/paraklinicznymi markerami, zdefiniowanymi jako drugorzędowe pomiary wyniku, u pierwszych 30 włączonych pacjentów podczas roczna linia wyjściowa przed leczeniem przed randomizacją. Wszystkie zdefiniowane miary wyników zebrane u pierwszych 30 włączonych pacjentów zostaną przekształcone w z-score i porównane pod kątem odporności zmiany podłużnej na współczynnik zmienności. W rezultacie głównym kryterium oceny wyników tego badania będzie porównanie zindywidualizowanych wskaźników progresji zaniku mózgu między grupami otrzymującymi rytuksymab i placebo po 2 latach leczenia; chyba że z góry określona analiza wykaże, że jedna z drugorzędnych miar wyniku ma wyższy wynik z niż pomiar atrofii mózgu. W tym przypadku głównym wynikiem byłaby skuteczność rytuksymabu w porównaniu z placebo w hamowaniu specyficznych dla pacjenta nachyleń pogorszenia czynnościowego lub strukturalnego, mierzonego za pomocą tego bardziej czułego biomarkera zniszczenia tkanki OUN.

Badanie obejmowało również pośrednią analizę skuteczności deplecji limfocytów B z przedziału dooponowego z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami zatrzymania bezskuteczności: jeśli mniej niż 50% dokanałowych limfocytów B zostało zubożonych w wyniku aktywnego leczenia (mierzone na podstawie <25% zmniejszenia CSF CXCL13 i <50% wzrost BAFF płynu mózgowo-rdzeniowego), wówczas badanie uznano za niewystarczające do wykazania skuteczności w odniesieniu do wyników klinicznych lub MRI i zostałoby przerwane.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

44

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Stany Zjednoczone
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 65 lat (Dorosły, Starszy dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

  • KRYTERIA PRZYJĘCIA:

SM według zmodyfikowanych kryteriów McDonalda (Polman, Reingold i wsp. 2005)

SP-MS udokumentowane brakiem nawrotu stwardnienia rozsianego w ciągu ostatniego roku i nieustępującą/utrzymującą się (> 3 miesiące) progresją niesprawności

Wiek 18-65 lat włącznie, w momencie pierwszej wizyty wyjściowej

EDSS 3,0 do 7,0 włącznie, w czasie pierwszej wizyty kontrolnej w punkcie wyjściowym

Potrafi wyrazić świadomą zgodę

Chęć uczestniczenia we wszystkich aspektach projektowania badań i działań następczych

Brak CEL we wszystkich MRI wykonanych w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub jeśli pacjent ma CEL, wówczas dokumentacja, że ​​próbował i nie powiodło się lub nie mógł tolerować terapii modyfikujących przebieg choroby (DMTh) zatwierdzonych przez FDA

Nieotrzymywanie żadnych DMTh (takich jak preparat IFN-beta, octan glatirameru, kortykosteroid, natalizumab, fingolimod, leki immunosupresyjne lub eksperymentalne środki terapeutyczne) przez okres co najmniej 1 miesiąca przed włączeniem do badania, co pozwala na co najmniej 1 rok

okres przerwy w leczeniu przed podaniem pierwszej dawki badanej

Zgoda na zobowiązanie się do stosowania niezawodnej/akceptowanej metody kontroli urodzeń (tj. antykoncepcja hormonalna (tabletki antykoncepcyjne, hormony w zastrzykach, krążek dopochwowy), wkładka domaciczna, metody barierowe ze środkiem plemnikobójczym (diafragma ze środkiem plemnikobójczym, prezerwatywa ze środkiem plemnikobójczym) lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (takiej jak histerektomia, podwiązanie jajowodów lub wazektomia)) podczas rejestracji w badaniu i przez 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

RR-MS lub PP-MS

Dowód jasno udokumentowanego nawrotu stwardnienia rozsianego w ciągu ostatniego 1 roku

Alternatywne diagnozy, które mogą wyjaśnić niepełnosprawność neurologiczną i wyniki MRI

Klinicznie istotne zaburzenia medyczne, które w ocenie badaczy mogłyby spowodować uszkodzenie tkanki OUN, ograniczyć jej naprawę, narazić pacjenta na nadmierne ryzyko urazu lub uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania (takie jak m.in. kardiomiopatia, zaburzenia krzepnięcia, cukrzyca kruchy, choroba neurodegeneracyjna)

Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią

Historia lub objawy wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności lub przewlekłych infekcji, takich jak HIV/AIDS, wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C, nosicielstwo HTLV-1 i inne, które narażałyby pacjenta na ryzyko reaktywacji patogenu związane z leczeniem rytuksymabem

Nieprawidłowe wyniki badań przesiewowych/wyjściowych badań krwi przekraczające którykolwiek z limitów określonych poniżej:

  1. Stężenie transaminazy alaninowej lub asparaginianowej w surowicy przekracza trzykrotnie górną granicę normy.
  2. Całkowita liczba krwinek białych < 3 000/mm3(3)
  3. Liczba płytek krwi < 85 000/mm3(3)
  4. Stężenie kreatyniny w surowicy > 2,0 mg/dl i eGFR (przesączanie kłębuszkowe) < 60
  5. Serologiczne dowody na HIV, HTLV-1 lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C
  6. Pozytywny test ciążowy
  7. Pozytywny wynik testu PCR ilościowego płynu mózgowo-rdzeniowego lub surowicy w kierunku wirusa JC na płynie mózgowo-rdzeniowym pobranym z podstawowego nakłucia lędźwiowego (test zostanie przeprowadzony przez certyfikowane przez CLIA laboratorium Gene Major, NINDS)
  8. Całkowite stężenie IgG w surowicy < 600 mg/dl (nl 642-1730 mg/dl) lub całkowite stężenie IgM w surowicy < 30 mg/dl (nl 34-342 mg/dl), ponieważ te niedobory Ig sugerowałyby nieprawidłowości związane z funkcją/dojrzewaniem limfocytów B

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Randomizowane
  • Model interwencyjny: Przydział równoległy
  • Maskowanie: Potroić

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Rytuksymab
Pacjenci otrzymali 25 mg rytuksymabu do płynu mózgowo-rdzeniowego i 200 mg rytuksymabu dożylnie w miesiącu 0, następnie dodatkowe 200 mg rytuksymabu dożylnie w miesiącu 0,5 i kolejne 25 mg rytuksymabu do płynu mózgowo-rdzeniowego w miesiącach 1,5 i 12.
Lek: Rytuksymab
Komparator placebo: Placebo
Pacjenci otrzymywali sól fizjologiczną do płynu mózgowo-rdzeniowego i dożylnie w miesiącu 0, następnie dodatkową dawkę soli fizjologicznej dożylnie w miesiącu 0,5 i kolejną dawkę soli fizjologicznej do płynu mózgowo-rdzeniowego w miesiącach 1,5 i 12.
Inny: zwykła sól fizjologiczna
zwykła sól fizjologiczna
Inne nazwy:
  • solankowy
Brak interwencji: Linia bazowa
Pacjenci w pierwszym roku na linii podstawowej przed fazą badanego leku

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Analiza zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym CXCL13 wywołanych aktywnym leczeniem (rytuksymab) mierzonych 3 miesiące po pierwszym podaniu leku
Ramy czasowe: 3 miesiące
Ten wynik służy do tymczasowej analizy skuteczności usuwania limfocytów B z płynu mózgowo-rdzeniowego 3 miesiące po podaniu rytuksymabu lub placebo do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Porównuje stężenie chemokiny CXCL13 przed i 3 miesiące po podaniu leku do płynu mózgowo-rdzeniowego. Uśredniliśmy dwa punkty czasowe przed leczeniem (płyn mózgowo-rdzeniowy pobrano w odstępie 1 roku, w miesiącu -12 i miesiącu 0) i porównaliśmy go z pojedynczym punktem czasowym (miesiąc 3), który wynosił 3 miesiące od rozpoczęcia dawkowania leku. CXCL13 jest uwalniany przez aktywowane limfocyty B, limfocyty T i komórki dendrytyczne mieszków włosowych i został wcześniej powiązany z zapaleniem SM w mózgu i rdzeniu kręgowym. Ustalonym w protokole progiem kontynuacji badania było co najmniej 25% zmniejszenie CXCL13 w płynie mózgowo-rdzeniowym indukowane przez aktywne leczenie z poziomem istotności p=0,025.
3 miesiące
Analiza zmian w płynie mózgowo-rdzeniowym BAFF indukowanych aktywnym leczeniem (rytuksymab) mierzonych 3 miesiące po pierwszym podaniu leku
Ramy czasowe: 3 miesiące
Ten wynik służy do tymczasowej analizy skuteczności usuwania limfocytów B z płynu mózgowo-rdzeniowego 3 miesiące po podaniu rytuksymabu lub placebo do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Porównuje stężenie czynnika aktywującego limfocyty B (BAFF) przed i 3 miesiące po podaniu leku do płynu mózgowo-rdzeniowego. Uśredniliśmy dwa punkty czasowe przed leczeniem (płyn mózgowo-rdzeniowy pobrano w odstępie 1 roku, w miesiącu -12 i miesiącu 0) i porównaliśmy go z pojedynczym punktem czasowym (miesiąc 3), który wynosił 3 miesiące od rozpoczęcia dawkowania leku. BAFF jest zużywany przez limfocyty B, dlatego skuteczne usuwanie limfocytów B zwiększa poziom BAFF. Ustalonym w protokole progiem kontynuacji badania był co najmniej 50% wzrost BAFF płynu mózgowo-rdzeniowego wywołany aktywnym leczeniem z poziomem istotności p=0,025.
3 miesiące

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Analiza zmian liczby komórek B płynu mózgowo-rdzeniowego między rytuksymabem a placebo
Ramy czasowe: 3 miesiące
Ten wynik służy do tymczasowej analizy skuteczności usuwania limfocytów B z płynu mózgowo-rdzeniowego 3 miesiące po podaniu rytuksymabu lub placebo do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR). Porównuje bezwzględne liczby komórek B płynu mózgowo-rdzeniowego obliczone jako odsetek komórek B (zidentyfikowanych na podstawie danych cytometrii przepływowej) we wszystkich komórkach układu odpornościowego zmierzonych w 50-krotnie stężonym płynie mózgowo-rdzeniowym. Uśredniliśmy dwa punkty czasowe przed leczeniem (płyn mózgowo-rdzeniowy pobrano w odstępie 1 roku, w miesiącu -12 i miesiącu 0) i porównaliśmy go z pojedynczym punktem czasowym (miesiąc 3), który wynosił 3 miesiące od rozpoczęcia dawkowania leku.
3 miesiące
Rozszerzona Skala Statusu Niepełnosprawności (EDSS)
Ramy czasowe: 24 miesiące
Badanie zakończono przedwcześnie, w związku z czym nie przeprowadzono formalnej analizy statystycznej uzyskanych wyników klinicznych. EDSS to kliniczna skala oceny niesprawności od 0 (prawidłowe badanie neurologiczne) do 10 (zgon z powodu SM) w krokach co pół punktu.
24 miesiące
Skala oceny neurologicznej Scrippsa (NRS)
Ramy czasowe: 24 miesiące

NRS to ocena ilościowa oparta na 22 parametrach badania neurologicznego z punktacją od maksymalnie 100 (normalne badanie neurologiczne) do minimum -10 (zgon z powodu SM). Im wyższy wynik, tym lepszy poziom funkcji pacjenta.

badanie zostało przedwcześnie zamknięte i dlatego formalna analiza statystyczna uzyskanych wyników klinicznych nie ma sensu
24 miesiące
Czasowy spacer na 25 stóp
Ramy czasowe: 24 miesiące

Pomiar mobilności i funkcji nóg na podstawie pomiaru czasu marszu na dystansie 25 stóp. Pacjent jest kierowany do jak najszybszego przejścia, z lub bez urządzenia wspomagającego, do jednego końca toru o długości 25 stóp i powtarza się to łącznie 2 razy. Wynik jest średnią z dwóch zakończonych prób.

Badanie zostało przedwcześnie zakończone i dlatego formalna analiza statystyczna uzyskanych wyników klinicznych nie ma sensu
24 miesiące
9-dołkowy test kołków
Ramy czasowe: 24 miesiące

Pomiar funkcji kończyny górnej (ramię i dłoń), w którym pacjenci są proszeni o podniesienie jednego kołka na raz, używając tylko jednej ręki i włożenie ich do otworów tak szybko, jak to możliwe, aż wszystkie otwory zostaną wypełnione, a następnie usunięcie ich pojedynczo czas tak szybko, jak to możliwe. Ręce dominujące i niedominujące są testowane dwukrotnie. Limit czasu na jedną próbę wynosi 5 minut.

Badanie zostało przedwcześnie zakończone i dlatego formalna analiza statystyczna uzyskanych wyników klinicznych nie ma sensu
24 miesiące
Kompozyt funkcjonalny stwardnienia rozsianego (MSFC)
Ramy czasowe: 24 miesiące
MSFC to trzyczęściowe znormalizowane narzędzie do oceny, które mierzy ramię, nogę i funkcje poznawcze. Punktacja jest oparta na średnim wyniku Z dla wszystkich trzech części oceny.
24 miesiące
EDSS
Ramy czasowe: 0 miesięcy
Badanie zakończono przedwcześnie, w związku z czym nie przeprowadzono formalnej analizy statystycznej uzyskanych wyników klinicznych. EDSS to kliniczna skala oceny niesprawności od 0 (prawidłowe badanie neurologiczne) do 10 (zgon z powodu SM) w krokach co pół punktu.
0 miesięcy
Skala oceny neurologicznej Scrippsa (NRS)
Ramy czasowe: 0 miesięcy

NRS to ocena ilościowa oparta na 22 parametrach badania neurologicznego z punktacją od maksymalnie 100 (normalne badanie neurologiczne) do minimum -10 (zgon z powodu SM). Im wyższy wynik, tym lepszy poziom funkcji pacjenta.

badanie zostało przedwcześnie zamknięte i dlatego formalna analiza statystyczna uzyskanych wyników klinicznych nie ma sensu
0 miesięcy
Czasowy spacer na 25 stóp
Ramy czasowe: 0 miesięcy

Pomiar mobilności i funkcji nóg na podstawie pomiaru czasu marszu na dystansie 25 stóp. Pacjent jest kierowany do jak najszybszego przejścia, z lub bez urządzenia wspomagającego, do jednego końca toru o długości 25 stóp i powtarza się to łącznie 2 razy. Wynik jest średnią z dwóch zakończonych prób.

Badanie zostało przedwcześnie zakończone i dlatego formalna analiza statystyczna uzyskanych wyników klinicznych nie ma sensu
0 miesięcy
9-dołkowy test kołków
Ramy czasowe: 0 miesięcy

Pomiar funkcji kończyny górnej (ramię i dłoń), w którym pacjenci są proszeni o podniesienie jednego kołka na raz, używając tylko jednej ręki i włożenie ich do otworów tak szybko, jak to możliwe, aż wszystkie otwory zostaną wypełnione, a następnie usunięcie ich pojedynczo czas tak szybko, jak to możliwe. Ręce dominujące i niedominujące są testowane dwukrotnie. Limit czasu na jedną próbę wynosi 5 minut.

Badanie zostało przedwcześnie zakończone i dlatego formalna analiza statystyczna uzyskanych wyników klinicznych nie ma sensu
0 miesięcy
Kompozyt funkcjonalny stwardnienia rozsianego (MSFC)
Ramy czasowe: 0 miesięcy
MSFC to trzyczęściowe znormalizowane narzędzie do oceny, które mierzy ramię, nogę i funkcje poznawcze. Punktacja jest oparta na średnim wyniku Z dla wszystkich trzech części oceny.
0 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Śledczy

  • Główny śledczy: Bibiana Bielekova, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Publikacje i pomocne linki

Osoba odpowiedzialna za wprowadzenie informacji o badaniu dobrowolnie udostępnia te publikacje. Mogą one dotyczyć wszystkiego, co jest związane z badaniem.

Publikacje ogólne

Przydatne linki

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów

1 września 2010

Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)

1 grudnia 2015

Ukończenie studiów (Rzeczywisty)

1 grudnia 2015

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

29 września 2010

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

29 września 2010

Pierwszy wysłany (Oszacować)

30 września 2010

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Oszacować)

28 marca 2016

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

9 marca 2016

Ostatnia weryfikacja

1 marca 2016

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 100212
  • 10-N-0212

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Badanie danych/dokumentów

  1. Artykuł opisujący wyniki analizy okresowej

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Stwardnienie rozsiane

Badania kliniczne na Rytuksymab

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Cameroon

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj