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Combinazione in doppio cieco di rituximab mediante iniezione endovenosa e intratecale rispetto al placebo in pazienti con sclerosi multipla progressiva secondaria a bassa infiammazione (RIVITALISe)

9 marzo 2016 aggiornato da: National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Sfondo:

- La sclerosi multipla secondaria progressiva (SP-MS) è la fase cronica della sclerosi multipla (SM). La maggior parte delle persone che hanno la SM recidivante-remittente alla fine sviluppa la SM-SP. Non ci sono attualmente trattamenti efficaci per SP-MS. I ricercatori sono interessati a determinare se il farmaco rituximab, utilizzato per trattare l'artrite reumatoide e alcuni tipi di cancro, sia in grado di colpire determinati globuli bianchi che si ritiene svolgano un ruolo nella progressione della SP-MS. Per garantire che il rituximab raggiunga il cervello e il midollo spinale, i partecipanti lo riceveranno per fleboclisi endovenoso e per iniezione intratecale (attraverso una puntura lombare nel liquido cerebrospinale).

Obiettivi:

- Valutare la sicurezza e l'efficacia del rituximab combinato per via endovenosa e intratecale in soggetti con sclerosi multipla secondaria progressiva.

Eleggibilità:

- Individui di età compresa tra 18 e 65 anni a cui è stata diagnosticata SP-MS e che non hanno ricevuto alcuna forma di terapia immunosoppressiva per almeno 3 mesi.

Progetto:

- Lo studio comporterà una serie di visite di base di pretrattamento di 1 anno, seguita da un periodo di trattamento di 2 anni. I partecipanti forniranno campioni di sangue durante il trattamento come indicato dai ricercatori dello studio e ulteriori studi possono essere eseguiti durante il periodo di studio se i partecipanti acconsentono a ulteriori indagini.

Panoramica dello studio

Stato

Terminato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Obiettivo: L'obiettivo principale di questo studio è definire la sicurezza e l'efficacia della terapia combinata di deplezione delle cellule B sistemica e intratecale (IT) (ad es. anti-CD20, rituximab) in pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva (SP-MS). Gli obiettivi secondari di questo studio sono raccogliere dati longitudinali per aiutare a identificare le misure di esito più sensibili e il disegno dello studio per i futuri studi di fase II per i pazienti affetti da SP-MS e per studiare il meccanismo d'azione del rituximab sul sistema immunitario umano.

Popolazione in studio: pazienti con SP-MS e livello di disabilità clinica da lieve a moderato, che non hanno controindicazioni mediche alla somministrazione IT o endovenosa (IV) di rituximab.

Design: si tratta di uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo, a centro singolo, al basale rispetto al trattamento, di fase I/II di rituximab IV e IT in pazienti con SM-SP.

Misure di esito: misure quantitative di neuroimaging della distruzione tissutale del sistema nervoso centrale (SNC: cioè cervello e midollo spinale) e clinica e funzionale (es. elettrofisiologico) misure di disabilità neurologica saranno raccolte ogni 6-12 mesi. Inoltre, i biomarcatori incentrati sull'analisi delle cellule B del liquido cerebrospinale (CSF) e le risposte immunologiche all'EBV saranno raccolti al basale e durante il trattamento. Lo studio è attualmente alimentato utilizzando la progressione dell'atrofia cerebrale rilevata dalla metodologia SIENA come misura di esito primaria. Tuttavia, questo potrebbe non essere il risultato più sensibile disponibile. In riconoscimento di ciò, lo studio ha un disegno adattivo: incorpora l'analisi della progressione della distruzione del tessuto del SNC, misurata da marcatori MRI quantitativi, e marcatori clinici/paraclinici, definiti come misure di esito secondarie, nei primi 30 pazienti arruolati durante il basale di pre-trattamento di un anno prima della randomizzazione. Tutte le misure di esito definite raccolte nei primi 30 pazienti arruolati saranno trasformate in z-score e confrontate per la robustezza del cambiamento longitudinale rispetto al coefficiente di variazione. Di conseguenza, la misura dell'esito primario di questo studio sarà il confronto dei tassi individualizzati di progressione dell'atrofia cerebrale tra i gruppi rituximab e placebo dopo 2 anni di trattamento; a meno che l'analisi predeterminata non stabilisca che una delle misure di esito secondarie ha un punteggio z più alto rispetto alla misurazione dell'atrofia cerebrale. In questo caso, l'esito primario sarebbe l'efficacia di rituximab rispetto al placebo nell'inibire le pendenze specifiche del paziente di deterioramento funzionale o strutturale misurate da questo biomarcatore più sensibile della distruzione del tessuto del SNC.

Lo studio includeva anche un'analisi ad interim per l'efficacia della deplezione delle cellule B dal compartimento intratecale con criteri di interruzione predefiniti per futilità: se meno del 50% delle cellule B intratecali fosse depleto dal trattamento attivo (misurato da <25% di riduzione del CSF CXCL13 e <50% di aumento del BAFF CSF), allora lo studio è stato considerato sottodimensionato per dimostrare l'efficacia sugli esiti clinici o della risonanza magnetica e sarebbe stato interrotto.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

44

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Stati Uniti
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 65 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

  • CRITERIO DI INCLUSIONE:

SM come definita dai criteri McDonald s modificati (Polman, Reingold et al. 2005)

SP-SM come documentato dalla mancanza di recidiva di SM nell'ultimo anno e progressione della disabilità non remittente/sostenuta (> 3 mesi)

Età compresa tra 18 e 65 anni, al momento della prima visita basale di screening

EDSS da 3.0 a 7.0 inclusi, al momento della prima visita di screening al basale

In grado di fornire il consenso informato

Disposto a partecipare a tutti gli aspetti della progettazione e del follow-up dello studio

Mancanza di CEL su tutte le risonanze magnetiche eseguite negli ultimi 12 mesi o se il paziente ha CEL, quindi documentazione che ha provato e fallito o non ha potuto tollerare le terapie modificanti la malattia approvate dalla FDA (DMTh)

Non ricevere alcun DMTh (come preparazione IFN-beta, glatiramer acetato, corticosteroidi, natalizumab, fingolimod, agenti immunosoppressori o terapie sperimentali) per un periodo di almeno 1 mese prima dell'arruolamento nello studio, consentendo almeno 1 anno

periodo di sospensione della terapia prima della prima dose dello studio

Accettare di impegnarsi a utilizzare un metodo di controllo delle nascite affidabile/accettato (ad es. contraccezione ormonale (pillola anticoncezionale, ormoni iniettati, anello vaginale), dispositivo intrauterino, metodi di barriera con spermicida (diaframma con spermicida, preservativo con spermicida) o sono stati sottoposti a sterilizzazione chirurgica (come isterectomia, legatura delle tube o vasectomia)) durante l'arruolamento nello studio e fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio

CRITERI DI ESCLUSIONE:

RR-MS o PP-MS

Evidenza di recidiva di SM chiaramente documentata nell'ultimo anno

Diagnosi alternative che possono spiegare la disabilità neurologica e i risultati della risonanza magnetica

Disturbi medici clinicamente significativi che, a giudizio degli investigatori, potrebbero causare danni ai tessuti del SNC, limitarne la riparazione, esporre il paziente a un rischio eccessivo di danno o impedire al paziente di completare lo studio (come, ma non limitato a malattia cerebrovascolare, ischemia cardiomiopatia, disturbi della coagulazione, diabete fragile, disturbi neurodegenerativi)

Donna incinta o che allatta

Anamnesi o segno di immunodeficienza congenita o acquisita o infezioni croniche, come HIV/AIDS, epatite A, B o C, portatore di HTLV-1 e altri che esporrebbero il paziente a rischi di riattivazione del patogeno associati al trattamento con rituximab

Analisi del sangue di screening/basale anormali che superano uno qualsiasi dei limiti definiti di seguito:

  1. Livelli sierici di alanina transaminasi o aspartato transaminasi superiori a tre volte il limite superiore dei valori normali.
  2. Conta totale dei globuli bianchi < 3 000/mm(3)
  3. Conta piastrinica < 85 000/mm(3)
  4. Livello di creatinina sierica > 2,0 mg/dl e eGFR (velocità di filtrazione glomerulare) < 60
  5. Evidenza sierologica di HIV, HTLV-1 o epatite attiva A, B o C
  6. Test di gravidanza positivo
  7. CSF positivo o PCR sierica quantitativa per il virus JC su CSF prelevato dalla puntura lombare al basale (il test sarà eseguito dal laboratorio certificato CLIA di Gene Major, NINDS)
  8. IgG sieriche totali < 600 mg/dl (nl 642-1730 mg/dl) o IgM sieriche totali < 30 mg/dl (nl 34-342 mg/dl) poiché queste carenze di Ig suggerirebbero anomalie sottostanti con la funzione/maturazione delle cellule B

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Triplicare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Rituximab
I pazienti hanno ricevuto 25 mg di rituximab nel liquido cerebrospinale e 200 mg di rituximab per via endovenosa al mese 0, seguiti da ulteriori 200 mg di rituximab per via endovenosa al mese 0,5 e altri 25 mg di rituximab nel liquido cerebrospinale ai mesi 1,5 e 12.
Droga: Rituximab
Comparatore placebo: Placebo
I pazienti hanno ricevuto soluzione fisiologica normale nel liquido cerebrospinale e per via endovenosa al mese 0, seguita da ulteriore soluzione fisiologica per via endovenosa al mese 0,5 e un'altra dose di soluzione fisiologica normale nel liquido cerebrospinale ai mesi 1,5 e 12.
Altro: salina normale
salina normale
Altri nomi:
  • salino
Nessun intervento: Linea di base
Pazienti al basale del primo anno prima della fase del farmaco in studio

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Analisi dei cambiamenti nel liquido cerebrospinale CXCL13 indotti dal trattamento attivo (rituximab) misurati 3 mesi dopo la prima somministrazione del farmaco
Lasso di tempo: 3 mesi
Questo risultato è per l'analisi ad interim dell'efficacia della deplezione delle cellule B dal CSF 3 mesi dopo aver somministrato rituximab o placebo nel liquido cerebrospinale (CSF). Confronta la concentrazione della chemochina CXCL13 prima e 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale. Abbiamo calcolato la media di due punti temporali prima del trattamento (CSF raccolto a 1 anno di distanza, al mese -12 e al mese 0) e l'abbiamo confrontato con il singolo punto temporale (mese 3), che era di 3 mesi dall'inizio della somministrazione del farmaco. CXCL13 viene rilasciato dalle cellule B attivate, dalle cellule T e dalle cellule dendritiche follicolari ed è stato precedentemente collegato all'infiammazione della SM nel cervello e nel midollo spinale. La soglia stabilita dal protocollo per la prosecuzione della sperimentazione era di almeno il 25% di riduzione del CSF CXCL13 indotta dal trattamento attivo con livello di significatività p=0,025.
3 mesi
Analisi dei cambiamenti nel liquido cerebrospinale BAFF indotti dal trattamento attivo (rituximab) misurati 3 mesi dopo la prima somministrazione del farmaco
Lasso di tempo: 3 mesi
Questo risultato è per l'analisi ad interim dell'efficacia della deplezione delle cellule B dal CSF 3 mesi dopo aver somministrato rituximab o placebo nel liquido cerebrospinale (CSF). Confronta la concentrazione del fattore di attivazione delle cellule B (BAFF) prima e 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale. Abbiamo calcolato la media di due punti temporali prima del trattamento (CSF raccolto a 1 anno di distanza, al mese -12 e al mese 0) e l'abbiamo confrontato con il singolo punto temporale (mese 3), che era di 3 mesi dall'inizio della somministrazione del farmaco. BAFF viene consumato dalle cellule B, quindi un'efficace deplezione delle cellule B aumenta i livelli di BAFF. La soglia stabilita dal protocollo per la continuazione della sperimentazione era di almeno il 50% di aumento del BAFF CSF indotto dal trattamento attivo con livello di significatività p=0,025.
3 mesi

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Analisi dei cambiamenti nei numeri delle cellule B del CSF tra Rituximab e Placebo
Lasso di tempo: 3 mesi
Questo risultato è per l'analisi ad interim dell'efficacia della deplezione delle cellule B dal CSF 3 mesi dopo aver somministrato rituximab o placebo nel liquido cerebrospinale (CSF). Confronta i numeri assoluti di cellule B del CSF calcolati come proporzione di cellule B (identificate dai dati della citometria a flusso) in tutte le cellule immunitarie misurate nel CSF concentrato 50 volte. Abbiamo calcolato la media di due punti temporali prima del trattamento (CSF raccolto a 1 anno di distanza, al mese -12 e al mese 0) e l'abbiamo confrontato con il singolo punto temporale (mese 3), che era di 3 mesi dall'inizio della somministrazione del farmaco.
3 mesi
Scala estesa dello stato di disabilità (EDSS)
Lasso di tempo: 24 mesi
Lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto non è stata eseguita un'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti. EDSS è una scala di valutazione clinica per la disabilità che va da 0 (esame neurologico normale) a 10 (morte dovuta a SM) con incrementi di mezzo punto.
24 mesi
Scala di valutazione neurologica Scripps (NRS)
Lasso di tempo: 24 mesi

NRS è una valutazione quantitativa basata su 22 parametri dell'esame neurologico con punteggi che vanno da un massimo di 100 (esame neurologico normale) a un minimo di -10 (morte per SM). Più alto è il punteggio, migliore è il livello di funzionalità del paziente.

lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto l'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti non ha senso
24 mesi
Camminata a tempo di 25 piedi
Lasso di tempo: 24 mesi

Misurazione della mobilità e della funzionalità delle gambe basata su una camminata di 25 piedi a tempo. Al paziente viene chiesto di camminare il più velocemente possibile, con o senza un dispositivo di assistenza, fino a un'estremità di un percorso di 25 piedi e questo viene ripetuto per un totale di 2 volte. Il punteggio è la media delle due prove completate.

Lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto l'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti non ha senso
24 mesi
Test del piolo a 9 fori
Lasso di tempo: 24 mesi

Misura della funzione dell'arto superiore (braccio e mano) in cui ai pazienti viene chiesto di prendere un piolo alla volta, usando una sola mano, e di inserirli nei fori il più rapidamente possibile fino a riempire tutti i fori e quindi rimuoverli uno alla volta un tempo il più velocemente possibile. Le mani dominanti e non dominanti vengono testate due volte. Il limite di tempo per prova è di 5 minuti.

Lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto l'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti non ha senso
24 mesi
Composito funzionale per la sclerosi multipla (MSFC)
Lasso di tempo: 24 mesi
L'MSFC è uno strumento di valutazione standardizzato in tre parti che misura il braccio, la gamba e la funzione cognitiva. Il punteggio si basa sul punteggio Z medio per tutte e tre le parti della valutazione.
24 mesi
EDSS
Lasso di tempo: 0 mesi
Lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto non è stata eseguita un'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti. EDSS è una scala di valutazione clinica per la disabilità che va da 0 (esame neurologico normale) a 10 (morte dovuta a SM) con incrementi di mezzo punto.
0 mesi
Scala di valutazione neurologica Scripps (NRS)
Lasso di tempo: 0 mesi

NRS è una valutazione quantitativa basata su 22 parametri dell'esame neurologico con punteggi che vanno da un massimo di 100 (esame neurologico normale) a un minimo di -10 (morte per SM). Più alto è il punteggio, migliore è il livello di funzionalità del paziente.

lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto l'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti non ha senso
0 mesi
Camminata a tempo di 25 piedi
Lasso di tempo: 0 mesi

Misurazione della mobilità e della funzionalità delle gambe basata su una camminata di 25 piedi a tempo. Al paziente viene chiesto di camminare il più velocemente possibile, con o senza un dispositivo di assistenza, fino a un'estremità di un percorso di 25 piedi e questo viene ripetuto per un totale di 2 volte. Il punteggio è la media delle due prove completate.

Lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto l'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti non ha senso
0 mesi
Test del piolo a 9 fori
Lasso di tempo: 0 mesi

Misura della funzione dell'arto superiore (braccio e mano) in cui ai pazienti viene chiesto di prendere un piolo alla volta, usando una sola mano, e di inserirli nei fori il più rapidamente possibile fino a riempire tutti i fori e quindi rimuoverli uno alla volta un tempo il più velocemente possibile. Le mani dominanti e non dominanti vengono testate due volte. Il limite di tempo per prova è di 5 minuti.

Lo studio è stato chiuso prematuramente e pertanto l'analisi statistica formale degli esiti clinici acquisiti non ha senso
0 mesi
Composito funzionale per la sclerosi multipla (MSFC)
Lasso di tempo: 0 mesi
L'MSFC è uno strumento di valutazione standardizzato in tre parti che misura il braccio, la gamba e la funzione cognitiva. Il punteggio si basa sul punteggio Z medio per tutte e tre le parti della valutazione.
0 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Investigatori

  • Investigatore principale: Bibiana Bielekova, M.D., National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS)

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Collegamenti utili

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 settembre 2010

Completamento primario (Effettivo)

1 dicembre 2015

Completamento dello studio (Effettivo)

1 dicembre 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

29 settembre 2010

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

29 settembre 2010

Primo Inserito (Stima)

30 settembre 2010

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

28 marzo 2016

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 marzo 2016

Ultimo verificato

1 marzo 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 100212
  • 10-N-0212

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

NO

Dati/documenti di studio

  1. Documento che descrive i risultati dell'analisi ad interim

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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