Génétique et sévérité de la douleur dans la drépanocytose

La drépanocytose (SCD) est la maladie génétique la plus courante aux États-Unis, héritée d'une maladie autosomique récessive, où environ 70 000 personnes sont atteintes de drépanocytose. La crise vaso-occlusive douloureuse aiguë (COV) est l'une des complications courantes de la drépanocytose qui influence la survie globale (Platt, Thorington et al. 1991). La douleur est également la cause la plus fréquente de morbidité SCD, ce qui a un impact négatif sur la qualité de vie de ces personnes et de leurs familles. Il existe une variation interindividuelle significative de la fréquence et de l'évolution des COV graves qui entraînent un traitement en milieu hospitalier, dont les raisons n'ont pas été clairement élucidées. On pense que la vaso-occlusion des globules rouges falciformes irréversibles dans la microcirculation est la cause immédiate des COV douloureux, mais il est probable que d'autres facteurs non liés à la SCD affectant la perception de la douleur et la sensibilité à la douleur contribueront également à la sensibilité des individus à la douleur et contribuent à la variabilité interindividuelle observée au cours des COV. L'identification précoce des personnes à haut risque de développer une morbidité liée à la douleur intense et des syndromes de douleur chronique est cruciale, car les interventions multimodales précoces pourraient avoir le potentiel de minimiser à la fois la morbidité et la mortalité associées aux COV.

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On suppose que les patients atteints de SCD ont une biodisponibilité plus faible de l'oxyde nitrique (NO) en raison du piégeage du NO par l'hémoglobine libre libérée dans le plasma pendant l'hémolyse des globules rouges. Le déficit en NO a été identifié comme un facteur clé dans le développement de la dysfonction vasculaire dans la SCD. NO a également été récemment identifié comme un médiateur clé dans le traitement des signaux nociceptifs et la modulation de la douleur dans les modèles non SCD. Ainsi, un faible taux de NO est associé à une perception de la douleur plus faible (Meller, Dykstra et al. 1992 ; Tegeder, Costigan et al. 2006). La GTP cyclohydrolase (GCH1) est l'enzyme limitant la vitesse de synthèse d'un cofacteur essentiel à la fois pour la production de NO et le métabolisme des acides aminés aromatiques, à savoir la tétrahydrobioptérine (BH4). Par conséquent, on émet l'hypothèse que des variantes génétiques du gène GCH1 affecteront les niveaux de BH4 et auront un impact secondaire sur le dysfonctionnement vasculaire et la sensibilité à la douleur dans la SCD.

L'objectif principal de ce protocole est d'établir des modèles de sensibilité à la douleur expérimentale chez les sujets atteints de SCD par rapport aux témoins afro-américains en bonne santé. De plus, une analyse exploratoire déterminera si une sensibilité accrue à la douleur expérimentale est en corrélation avec la fréquence et l'intensité de la douleur clinique chez les personnes atteintes de SCD. Une fois qu'un modèle attendu de phénotypes expérimentaux de douleur est établi pour une cohorte atteinte de SCD, nous explorerons ensuite plus avant le rôle des variants génétiques GCH1 dans la perception expérimentale de la douleur et la fonction vasculaire. En cas de succès, un objectif secondaire à plus long terme est d'établir une cohorte de patients suffisamment importante avec des phénotypes de douleur expérimentaux pour de futures études génétiques exploratoires afin d'étudier le rôle d'autres loci qui pourraient influencer la sensibilité à la douleur expérimentale et la fonction vasculaire dans la SCD.