Genetyka i nasilenie bólu w niedokrwistości sierpowatokrwinkowej

Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (SCD) jest najczęstszą chorobą genetyczną w Stanach Zjednoczonych, dziedziczoną autosomalnie recesywnie, w której około 70 000 osób ma anemię sierpowatokrwinkową. Ostry bolesny przełom naczyniowo-okluzyjny (LZO) jest jednym z powszechnych powikłań SCD, które wpływają na całkowite przeżycie (Platt, Thorington i wsp. 1991). Ból jest również najczęstszą przyczyną zachorowalności na SCD, co ma negatywny wpływ na jakość życia tych osób i ich rodzin. Istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w częstości i przebiegu ciężkich LZO, które skutkują leczeniem szpitalnym, których przyczyny nie zostały jasno wyjaśnione. Uważa się, że zamknięcie naczyń krwionośnych nieodwracalnie sierpowatych krwinek czerwonych w obrębie mikrokrążenia jest bezpośrednią przyczyną bolesnych LZO, jednak jest prawdopodobne, że inne czynniki niezwiązane z SCD, wpływające na odczuwanie bólu i wrażliwość na ból, również będą przyczyniać się do podatności poszczególnych osób na ból, a zatem przyczyniają się do obserwowanej zmienności międzyosobniczej w przebiegu LZO. Wczesna identyfikacja osób, u których występuje wysokie ryzyko rozwoju ciężkiej chorobowości związanej z bólem i zespołów bólu przewlekłego, ma kluczowe znaczenie, ponieważ wczesne interwencje multimodalne mogą potencjalnie zminimalizować zarówno zachorowalność, jak i śmiertelność związaną z LZO.

<ZAKŁADKA>

Przypuszcza się, że pacjenci z SCD mają niższą biodostępność tlenku azotu (NO) z powodu wychwytywania NO przez wolną hemoglobinę uwalnianą do osocza podczas hemolizy krwinek czerwonych. Niedobór NO został zidentyfikowany jako kluczowy czynnik rozwoju dysfunkcji naczyniowej w SCD. NO został ostatnio zidentyfikowany jako kluczowy mediator w przetwarzaniu sygnałów nocyceptywnych i modulacji bólu w modelach innych niż SCD. Tak więc niski poziom NO wiąże się z mniejszą percepcją bólu (Meller, Dykstra i in. 1992; Tegeder, Costigan i in. 2006). Cyklohydrolaza GTP (GCH1) jest enzymem ograniczającym szybkość syntezy niezbędnego kofaktora zarówno dla produkcji NO, jak i metabolizmu aminokwasów aromatycznych, a mianowicie tetrahydrobiopteryny (BH4). W związku z tym wysunięto hipotezę, że warianty genetyczne w genie GCH1 będą miały wpływ na poziomy BH4, co będzie miało drugorzędny wpływ na dysfunkcję naczyniową i wrażliwość na ból w SCD.

Głównym celem tego protokołu jest ustalenie wzorców wrażliwości na doświadczalny ból wśród osób z SCD w porównaniu ze zdrowymi kontrolami Afroamerykanów. Ponadto analiza eksploracyjna określi, czy zwiększona wrażliwość na ból eksperymentalny koreluje z częstotliwością i intensywnością bólu klinicznego u osób z SCD. Po ustaleniu oczekiwanego wzorca eksperymentalnych fenotypów bólu dla kohorty z SCD, będziemy dalej badać rolę wariantów genetycznych GCH1 w doświadczalnym odczuwaniu bólu i funkcji naczyniowej. Jeśli się powiedzie, drugorzędnym celem długoterminowym jest ustanowienie wystarczająco dużej kohorty pacjentów z eksperymentalnymi fenotypami bólu do przyszłych odkrywczych badań genetycznych w celu zbadania roli innych loci, które mogą wpływać na wrażliwość na ból doświadczalny i funkcję naczyniową w SCD.