Genetik og smertesværhedsgrad ved seglcellesygdom

Seglcellesygdom (SCD) er den mest almindelige genetiske sygdom i USA, arvet som en autosomal recessiv lidelse, hvor cirka 70.000 individer har seglcellesygdom. Akut smertefuld vaso-okklusiv krise (VOC'er) er en af ​​de almindelige komplikationer af SCD, som påvirker den samlede overlevelse (Platt, Thorington et al. 1991). Smerter er også den mest almindelige årsag til SCD-morbiditet, som har en negativ indvirkning på livskvaliteten for disse individer og deres familier. Der er betydelig interindividuel variation i hyppigheden og forløbet af svære VOC'er, der resulterer i hospitalsbaseret behandling, hvorfor årsagerne ikke er klart belyst. Vaso-okklusion af irreversibelt segl-røde blodlegemer i mikrocirkulationen menes at være den nærmeste årsag til smertefulde VOC'er, men det er sandsynligt, at andre ikke-SCD-relaterede faktorer, der påvirker smerteopfattelsen og følsomhed over for smerte, også vil bidrage til individers modtagelighed for smerte og derfor bidrage til den observerede inter-individuelle variabilitet i løbet af VOC. Tidlig identifikation af personer, der har høj risiko for at udvikle alvorlig smerterelateret sygelighed og kroniske smertesyndromer, er afgørende, da tidlige multimodale interventioner kan have potentialet til at minimere både morbiditeten og dødeligheden forbundet med VOC'er.

<TAB>

Patienter med SCD antages at have lavere nitrogenoxid (NO) biotilgængelighed på grund af NO-opfangning af cellefrit hæmoglobin frigivet til plasma under hæmolyse af røde blodlegemer. NO-mangel er blevet identificeret som en nøglefaktor i udviklingen af ​​vaskulær dysfunktion ved SCD. NO er ​​også for nylig blevet identificeret som en nøglemediator i behandling af nociceptive signaler og modulering af smerte i ikke-SCD-modeller. Lav NO er ​​således forbundet med lavere smerteopfattelse (Meller, Dykstra et al. 1992; Tegeder, Costigan et al. 2006). GTP cyclohydrolase (GCH1) er det hastighedsbegrænsende enzym til syntese af en essentiel cofaktor for både NO-produktion og metabolisme af aromatiske aminosyrer, nemlig tetrahydrobiopterin (BH4). Derfor antages det, at genetiske varianter i GCH1-genet vil påvirke BH4-niveauer, og som vil have en sekundær indvirkning på vaskulær dysfunktion og følsomhed over for smerte ved SCD.

Det primære mål med denne protokol er at etablere mønstre for følsomhed over for eksperimentel smerte blandt forsøgspersoner med SCD sammenlignet med raske afroamerikanske kontroller. Derudover vil en eksplorativ analyse afgøre, om øget følsomhed over for eksperimentelle smerter korrelerer med hyppigheden og intensiteten af ​​klinisk smerte hos dem med SCD. Når et forventet mønster af eksperimentelle smertefænotyper er etableret for en kohorte med SCD, vil vi derefter yderligere udforske rollen af ​​GCH1 genetiske varianter i eksperimentel smerteopfattelse og vaskulær funktion. Hvis det lykkes, er et længerevarende sekundært mål at etablere en tilstrækkelig stor patientkohorte med eksperimentelle smertefænotyper til fremtidige eksplorative genetiske undersøgelser for at undersøge rollen af ​​andre loci, der kan påvirke følsomheden over for eksperimentel smerte og vaskulær funktion i SCD.