Genetika a závažnost bolesti u srpkovité anémie

Srpkovitá anémie (SCD) je nejčastější genetické onemocnění ve Spojených státech, které se dědí jako autozomálně recesivní porucha, kde přibližně 70 000 jedinců trpí srpkovitou anémií. Akutní bolestivá vazookluzivní krize (VOC) je jednou z běžných komplikací SCD, která ovlivňuje celkové přežití (Platt, Thorington et al. 1991). Bolest je také nejčastější příčinou morbidity SCD, která má negativní dopad na kvalitu života těchto jedinců a jejich rodin. Existují významné interindividuální rozdíly ve frekvenci a průběhu závažných VOC, které vedou k nemocniční léčbě, jejíž důvody nebyly jasně objasněny. Vazookluze nevratně srpkovitých červených krvinek v mikrocirkulaci je považována za bezprostřední příčinu bolestivých VOC, je však pravděpodobné, že jiné faktory, které nesouvisejí s SCD a ovlivňující vnímání bolesti a citlivost na bolest, také přispějí k náchylnosti jedinců k bolesti, a proto přispívají k pozorované interindividuální variabilitě v průběhu VOC. Včasná identifikace jedinců, kteří jsou vystaveni vysokému riziku rozvoje závažné morbidity související s bolestí a syndromů chronické bolesti, je zásadní, protože včasná multimodální intervence může mít potenciál minimalizovat morbiditu i mortalitu spojenou s VOC.

<TAB>

U pacientů s SCD se předpokládá, že mají nižší biologickou dostupnost oxidu dusnatého (NO) v důsledku vychytávání NO bezbuněčným hemoglobinem uvolněným do plazmy během hemolýzy červených krvinek. Nedostatek NO byl identifikován jako klíčový faktor ve vývoji vaskulární dysfunkce u SCD. NO byl také nedávno identifikován jako klíčový mediátor při zpracování nociceptivních signálů a modulaci bolesti v modelech bez SCD. Nízký NO je tedy spojen s nižším vnímáním bolesti (Meller, Dykstra et al. 1992; Tegeder, Costigan et al. 2006). GTP cyklohydroláza (GCH1) je enzym omezující rychlost syntézy esenciálního kofaktoru pro produkci NO a metabolismu aromatických aminokyselin, konkrétně tetrahydrobiopterinu (BH4). Proto se předpokládá, že genetické varianty v genu GCH1 ovlivní hladiny BH4 a budou mít sekundární dopad na vaskulární dysfunkci a citlivost na bolest u SCD.

Primárním cílem tohoto protokolu je stanovit vzorce citlivosti na experimentální bolest mezi subjekty s SCD ve srovnání se zdravými afroamerickými kontrolami. Průzkumná analýza navíc určí, zda zvýšená citlivost na experimentální bolest koreluje s frekvencí a intenzitou klinické bolesti u pacientů s SCD. Jakmile bude stanoven očekávaný vzorec experimentálních fenotypů bolesti pro kohortu s SCD, budeme dále zkoumat roli genetických variant GCH1 v experimentálním vnímání bolesti a vaskulární funkci. Pokud bude úspěšný, dlouhodobým sekundárním cílem je vytvořit dostatečně velkou kohortu pacientů s experimentálními fenotypy bolesti pro budoucí explorativní genetické studie ke zkoumání role dalších lokusů, které by mohly ovlivnit citlivost na experimentální bolest a vaskulární funkci u SCD.