Genética e gravidade da dor na doença falciforme

A doença falciforme (SCD) é a doença genética mais comum nos Estados Unidos herdada como um distúrbio autossômico recessivo, onde aproximadamente 70.000 indivíduos têm doença falciforme. A crise vaso-oclusiva dolorosa aguda (VOCs) é uma das complicações comuns da MSC que influencia a sobrevida global (Platt, Thorington et al. 1991). A dor, também é a causa mais comum de morbidade por DF, o que tem impacto negativo na qualidade de vida desses indivíduos e de seus familiares. Existe uma variação interindividual significativa na frequência e curso de VOCs graves que resultam em tratamento hospitalar, cujas razões não foram claramente elucidadas. Acredita-se que a vaso-oclusão de glóbulos vermelhos falciformes irreversíveis dentro da microcirculação seja a causa próxima de VOCs dolorosos, no entanto, é provável que outros fatores não relacionados à SCD que afetam a percepção da dor e a sensibilidade à dor também contribuam para a suscetibilidade dos indivíduos à dor e, portanto, contribuem para a variabilidade interindividual observada no curso da VOC. A identificação precoce de indivíduos com alto risco de desenvolver morbidade relacionada à dor intensa e síndromes de dor crônica é crucial, pois as intervenções multimodais precoces podem ter o potencial de minimizar a morbidade e a mortalidade associadas aos VOCs.

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Supõe-se que os pacientes com anemia falciforme tenham menor biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) devido à eliminação de NO pela hemoglobina livre das células liberada no plasma durante a hemólise dos glóbulos vermelhos. A deficiência de NO foi identificada como um fator chave no desenvolvimento de disfunção vascular na DF. O NO também foi recentemente identificado como um mediador chave no processamento de sinais nociceptivos e na modulação da dor em modelos não-SCD. Assim, baixo NO está associado com menor percepção de dor (Meller, Dykstra et al. 1992; Tegeder, Costigan et al. 2006). A GTP ciclohidrolase (GCH1) é a enzima limitante da síntese de um cofator essencial tanto para a produção de NO quanto para o metabolismo de aminoácidos aromáticos, a saber, a tetrahidrobiopterina (BH4). Portanto, é hipotetizado que variantes genéticas no gene GCH1 afetarão os níveis de BH4 e terão um impacto secundário na disfunção vascular e na sensibilidade à dor na DF.

O principal objetivo deste protocolo é estabelecer padrões de sensibilidade à dor experimental entre indivíduos com SCD em comparação com controles afro-americanos saudáveis. Além disso, uma análise exploratória determinará se o aumento da sensibilidade à dor experimental se correlaciona com a frequência e intensidade da dor clínica naqueles com DF. Uma vez estabelecido um padrão esperado de fenótipos de dor experimental para uma coorte com SCD, iremos explorar ainda mais o papel das variantes genéticas do GCH1 na percepção da dor experimental e na função vascular. Se bem-sucedido, um objetivo secundário de longo prazo é estabelecer uma coorte de pacientes suficientemente grande com fenótipos experimentais de dor para futuros estudos genéticos exploratórios para investigar o papel de outros loci que podem influenciar a sensibilidade à dor experimental e a função vascular na SCD.