Genetik och smärta vid sicklecellssjukdom

Sicklecell disease (SCD) är den vanligaste genetiska sjukdomen i USA som ärvs som en autosomal recessiv sjukdom, där cirka 70 000 individer har sicklecellssjukdom. Akut smärtsam vaso-ocklusiv kris (VOC) är en av de vanligaste komplikationerna av SCD som påverkar den totala överlevnaden (Platt, Thorington et al. 1991). Smärta är också den vanligaste orsaken till SCD-morbiditet, vilket har en negativ inverkan på livskvaliteten för dessa individer och deras familjer. Det finns betydande interindividuella variationer i frekvensen och förloppet av allvarliga VOC som resulterar i sjukhusbaserad behandling, varför orsakerna inte har klarlagts tydligt. Vasoocklusion av irreversibelt sickle-röda blodkroppar i mikrocirkulationen tros vara den närmaste orsaken till smärtsamma VOC, men det är troligt att andra icke-SCD-relaterade faktorer som påverkar smärtuppfattning och smärtkänslighet också kommer att bidra till individers känslighet för smärta och därför bidra till den observerade interindividuella variabiliteten under förloppet av VOC. Tidig identifiering av individer som löper hög risk att utveckla svår smärtrelaterad sjuklighet och kroniska smärtsyndrom är avgörande eftersom tidiga multimodala interventioner kan ha potential att minimera både sjukligheten och dödligheten i samband med VOC.

<TAB>

Patienter med SCD antas ha lägre biotillgänglighet för kväveoxid (NO) på grund av NO-rening av cellfritt hemoglobin som frisätts i plasma under hemolys av röda blodkroppar. NO-brist har identifierats som en nyckelfaktor för utveckling av vaskulär dysfunktion vid SCD. NO har också nyligen identifierats som en nyckelmediator vid bearbetning av nociceptiva signaler och modulering av smärta i icke-SCD-modeller. Sålunda är låg NO associerad med lägre smärtuppfattning (Meller, Dykstra et al. 1992; Tegeder, Costigan et al. 2006). GTP-cyklohydrolas (GCH1) är det hastighetsbegränsande enzymet för syntes av en väsentlig kofaktor för både NO-produktion och metabolism av aromatiska aminosyror, nämligen tetrahydrobiopterin (BH4). Därför antas det att genetiska varianter i GCH1-genen kommer att påverka BH4-nivåer och som kommer att ha en sekundär inverkan på vaskulär dysfunktion och känslighet för smärta vid SCD.

Det primära målet med detta protokoll är att fastställa mönster av känslighet för experimentell smärta bland försökspersoner med SCD jämfört med friska afroamerikanska kontroller. Dessutom kommer en explorativ analys att avgöra om ökad känslighet för experimentell smärta korrelerar med frekvensen och intensiteten av klinisk smärta hos dem med SCD. När ett förväntat mönster av experimentella smärtfenotyper har etablerats för en kohort med SCD, kommer vi att ytterligare utforska rollen av GCH1 genetiska varianter i experimentell smärtuppfattning och vaskulär funktion. Om det lyckas är ett långsiktigt sekundärt mål att etablera en tillräckligt stor patientkohort med experimentella smärtfenotyper för framtida explorativa genetiska studier för att undersöka rollen av andra loci som kan påverka känsligheten för experimentell smärta och vaskulär funktion vid SCD.