Генетика и тяжесть боли при серповидноклеточной анемии

Серповидно-клеточная анемия (SCD) является наиболее распространенным генетическим заболеванием в Соединенных Штатах, наследуемым как аутосомно-рецессивное заболевание, где примерно 70 000 человек страдают серповидно-клеточной анемией. Острый болезненный вазоокклюзионный криз (ВОК) — одно из частых осложнений ВСС, влияющее на общую выживаемость (Platt, Thorington et al., 1991). Боль также является наиболее частой причиной ВСС, что оказывает негативное влияние на качество жизни этих людей и их семей. Существуют значительные межиндивидуальные различия в частоте и течении тяжелых ЛОС, которые приводят к стационарному лечению, причины которых четко не выяснены. Вазоокклюзия необратимо серповидных эритроцитов в микроциркуляторном русле считается непосредственной причиной болезненных ЛОС, однако вполне вероятно, что другие факторы, не связанные с ВСС, влияющие на восприятие боли и чувствительность к боли, также будут способствовать восприимчивости людей к боли и, следовательно, способствуют наблюдаемой межиндивидуальной изменчивости течения ЛОС. Раннее выявление лиц с высоким риском развития тяжелой заболеваемости, связанной с болью, и хронических болевых синдромов имеет решающее значение, поскольку ранние мультимодальные вмешательства могут свести к минимуму как заболеваемость, так и смертность, связанные с ЛОС.

<TAB>

Предполагается, что пациенты с ВСС имеют более низкую биодоступность оксида азота (NO) из-за поглощения NO бесклеточным гемоглобином, высвобождаемым в плазму во время гемолиза эритроцитов. Дефицит NO определен как ключевой фактор развития сосудистой дисфункции при ВСС. NO также недавно был идентифицирован как ключевой медиатор в обработке ноцицептивных сигналов и модуляции боли в моделях без ВСС. Таким образом, низкий уровень NO связан с более низким восприятием боли (Meller, Dykstra et al., 1992; Tegeder, Costigan et al., 2006). GTP-циклогидролаза (GCH1) является ферментом, ограничивающим скорость синтеза необходимого кофактора как для производства NO, так и для метаболизма ароматических аминокислот, а именно тетрагидробиоптерина (BH4). Поэтому предполагается, что генетические варианты гена GCH1 будут влиять на уровень BH4, что будет иметь вторичное влияние на сосудистую дисфункцию и чувствительность к боли при ВСС.

Основная цель этого протокола — установить закономерности чувствительности к экспериментальной боли среди субъектов с ВСС по сравнению со здоровыми афроамериканцами. Кроме того, исследовательский анализ определит, коррелирует ли повышенная чувствительность к экспериментальной боли с частотой и интенсивностью клинической боли у пациентов с ВСС. Как только будет установлена ​​ожидаемая картина экспериментальных фенотипов боли для когорты с ВСС, мы затем дополнительно изучим роль генетических вариантов GCH1 в экспериментальном восприятии боли и сосудистой функции. В случае успеха более долгосрочная вторичная цель состоит в том, чтобы установить достаточно большую когорту пациентов с экспериментальными фенотипами боли для будущих поисковых генетических исследований для изучения роли других локусов, которые могут влиять на чувствительность к экспериментальной боли и сосудистую функцию при ВСС.