Genetik und Schmerzschwere bei Sichelzellanämie

Die Sichelzellenanämie (SCD) ist die häufigste genetische Erkrankung in den Vereinigten Staaten, die autosomal-rezessiv vererbt wird. Ungefähr 70.000 Menschen leiden an der Sichelzellenanämie. Akute schmerzhafte vaso-okklusive Krisen (VOCs) sind eine der häufigsten Komplikationen von SCD, die das Gesamtüberleben beeinflussen (Platt, Thorington et al. 1991). Schmerzen sind auch die häufigste Ursache für SCD-Morbidität, die sich negativ auf die Lebensqualität dieser Personen und ihrer Familien auswirkt. Es gibt erhebliche interindividuelle Unterschiede in der Häufigkeit und im Verlauf schwerer VOCs, die eine Krankenhausbehandlung zur Folge haben, deren Gründe jedoch nicht klar geklärt sind. Es wird angenommen, dass der Gefäßverschluss irreversibel sichelförmiger roter Blutkörperchen innerhalb der Mikrozirkulation die unmittelbare Ursache für schmerzhafte VOCs ist. Es ist jedoch wahrscheinlich, dass andere, nicht mit SCD in Zusammenhang stehende Faktoren, die die Schmerzwahrnehmung und Schmerzempfindlichkeit beeinflussen, ebenfalls zur Schmerzanfälligkeit des Einzelnen beitragen tragen zur beobachteten interindividuellen Variabilität im Verlauf der VOC bei. Die frühzeitige Identifizierung von Personen, bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung schwerer schmerzbedingter Morbidität und chronischer Schmerzsyndrome besteht, ist von entscheidender Bedeutung, da frühe multimodale Interventionen das Potenzial haben könnten, sowohl die mit VOCs verbundene Morbidität als auch Mortalität zu minimieren.

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Es wird angenommen, dass Patienten mit SCD eine geringere Bioverfügbarkeit von Stickoxid (NO) haben, da NO durch zellfreies Hämoglobin, das während der Hämolyse roter Blutkörperchen ins Plasma freigesetzt wird, NO abgefangen wird. NO-Mangel wurde als Schlüsselfaktor für die Entwicklung einer vaskulären Dysfunktion bei SCD identifiziert. NO wurde kürzlich auch als Schlüsselmediator bei der Verarbeitung nozizeptiver Signale und der Schmerzmodulation in Nicht-SCD-Modellen identifiziert. Daher ist ein niedriger NO-Gehalt mit einer geringeren Schmerzwahrnehmung verbunden (Meller, Dykstra et al. 1992; Tegeder, Costigan et al. 2006). GTP-Cyclohydrolase (GCH1) ist das geschwindigkeitsbestimmende Enzym für die Synthese eines essentiellen Cofaktors sowohl für die NO-Produktion als auch für den Metabolismus aromatischer Aminosäuren, nämlich Tetrahydrobiopterin (BH4). Daher wird angenommen, dass genetische Varianten im GCH1-Gen den BH4-Spiegel beeinflussen und einen sekundären Einfluss auf die Gefäßfunktionsstörung und die Schmerzempfindlichkeit bei SCD haben.

Das Hauptziel dieses Protokolls besteht darin, Muster der Empfindlichkeit gegenüber experimentellen Schmerzen bei Patienten mit SCD im Vergleich zu gesunden afroamerikanischen Kontrollpersonen zu ermitteln. Darüber hinaus wird eine explorative Analyse ermitteln, ob eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber experimentellen Schmerzen mit der Häufigkeit und Intensität klinischer Schmerzen bei Patienten mit SCD korreliert. Sobald ein erwartetes Muster experimenteller Schmerzphänotypen für eine Kohorte mit SCD ermittelt wurde, werden wir die Rolle der genetischen GCH1-Varianten bei der experimentellen Schmerzwahrnehmung und Gefäßfunktion weiter untersuchen. Bei Erfolg besteht ein längerfristiges sekundäres Ziel darin, eine ausreichend große Patientenkohorte mit experimentellen Schmerzphänotypen für zukünftige explorative genetische Studien zu etablieren, um die Rolle anderer Loci zu untersuchen, die die Empfindlichkeit gegenüber experimentellen Schmerzen und die Gefäßfunktion bei SCD beeinflussen könnten.