Genetikk og smertegrad ved sigdcellesykdom

Sigdcellesykdom (SCD) er den vanligste genetiske sykdommen i USA, arvet som en autosomal recessiv lidelse, hvor omtrent 70 000 individer har sigdcellesykdom. Akutt smertefull vaso-okklusiv krise (VOC) er en av de vanlige komplikasjonene ved SCD som påvirker total overlevelse (Platt, Thorington et al. 1991). Smerte er også den vanligste årsaken til SCD-sykdom, som har en negativ innvirkning på livskvaliteten til disse personene og deres familier. Det er betydelig interindividuell variasjon i frekvensen og forløpet av alvorlige VOC som resulterer i sykehusbasert behandling, og årsakene til dette er ikke klart belyst. Vaso-okklusjon av irreversibelt sigdrøde celler i mikrosirkulasjonen antas å være den nærmeste årsaken til smertefulle VOC, men det er sannsynlig at andre ikke-SCD-relaterte faktorer som påvirker smerteoppfatning og smertefølsomhet også vil bidra til individers mottakelighet for smerte og derfor bidra til den observerte interindividuelle variasjonen i løpet av VOC. Tidlig identifisering av individer som har høy risiko for å utvikle alvorlig smerterelatert sykelighet og kroniske smertesyndromer er avgjørende siden tidlige multimodale intervensjoner kan ha potensial til å minimere både sykelighet og dødelighet assosiert med VOC.

<TAB>

Pasienter med SCD antas å ha lavere nitrogenoksid (NO) biotilgjengelighet på grunn av NO-rensing av cellefritt hemoglobin frigjort til plasma under hemolyse av røde blodlegemer. NO-mangel har blitt identifisert som en nøkkelfaktor i utvikling av vaskulær dysfunksjon ved SCD. NO har også nylig blitt identifisert som en nøkkelmediator i behandling av nociseptive signaler og modulering av smerte i ikke-SCD-modeller. Dermed er lav NO assosiert med lavere smerteoppfatning (Meller, Dykstra et al. 1992; Tegeder, Costigan et al. 2006). GTP cyklohydrolase (GCH1) er det hastighetsbegrensende enzymet for syntese av en essensiell kofaktor for både NO-produksjon og metabolisme av aromatiske aminosyrer, nemlig tetrahydrobiopterin (BH4). Derfor er det antatt at genetiske varianter i GCH1-genet vil påvirke BH4-nivåer og som vil ha en sekundær innvirkning på vaskulær dysfunksjon og følsomhet for smerte ved SCD.

Hovedmålet med denne protokollen er å etablere følsomhetsmønstre for eksperimentell smerte blant personer med SCD sammenlignet med friske afroamerikanske kontroller. I tillegg vil en utforskende analyse avgjøre om økt følsomhet for eksperimentell smerte korrelerer med frekvensen og intensiteten av klinisk smerte hos de med SCD. Når et forventet mønster av eksperimentelle smertefenotyper er etablert for en kohort med SCD, vil vi deretter utforske rollen til GCH1 genetiske varianter i eksperimentell smerteoppfatning og vaskulær funksjon. Hvis det lykkes, er et langsiktig sekundært mål å etablere en tilstrekkelig stor pasientkohort med eksperimentelle smertefenotyper for fremtidige utforskende genetiske studier for å undersøke rollen til andre loci som kan påvirke følsomheten for eksperimentell smerte og vaskulær funksjon ved SCD.