Genetica e gravità del dolore nell'anemia falciforme

L'anemia falciforme (SCD) è la malattia genetica più comune negli Stati Uniti ereditata come malattia autosomica recessiva, dove circa 70.000 individui hanno l'anemia falciforme. La crisi acuta dolorosa vaso-occlusiva (COV) è una delle complicanze comuni della SCD che influenza la sopravvivenza globale (Platt, Thorington et al. 1991). Il dolore è anche la causa più comune di morbilità di SCD, che ha un impatto negativo sulla qualità della vita di questi individui e delle loro famiglie. Esiste una significativa variazione interindividuale nella frequenza e nel decorso dei VOC gravi che comportano un trattamento ospedaliero, le cui ragioni non sono state chiaramente chiarite. Si ritiene che la vaso-occlusione dei globuli rossi irreversibilmente falciformi all'interno del microcircolo sia la causa prossima dei VOC dolorosi, tuttavia è probabile che anche altri fattori non correlati alla SCD che influenzano la percezione del dolore e la sensibilità al dolore contribuiscano alla suscettibilità individuale al dolore e quindi contribuiscono alla variabilità interindividuale osservata in corso di COV. L'identificazione precoce delle persone che sono ad alto rischio di sviluppare morbilità correlata al dolore grave e sindromi da dolore cronico è fondamentale poiché i primi interventi multimodali potrebbero avere il potenziale per ridurre al minimo sia la morbilità che la mortalità associate ai COV.

<TAB>

Si ipotizza che i pazienti con SCD abbiano una minore biodisponibilità di ossido nitrico (NO) a causa dell'eliminazione di NO da parte dell'emoglobina libera rilasciata nel plasma durante l'emolisi dei globuli rossi. La carenza di NO è stata identificata come un fattore chiave nello sviluppo della disfunzione vascolare nella SCD. L'NO è stato anche recentemente identificato come un mediatore chiave nell'elaborazione dei segnali nocicettivi e nella modulazione del dolore nei modelli non SCD. Pertanto, un basso NO è associato a una minore percezione del dolore (Meller, Dykstra et al. 1992; Tegeder, Costigan et al. 2006). La GTP cicloidrolasi (GCH1) è l'enzima limitante la velocità per la sintesi di un cofattore essenziale sia per la produzione di NO che per il metabolismo degli amminoacidi aromatici, vale a dire la tetraidrobiopterina (BH4). Pertanto si ipotizza che le varianti genetiche nel gene GCH1 influenzeranno i livelli di BH4 e che avranno un impatto secondario sulla disfunzione vascolare e sulla sensibilità al dolore nella SCD.

L'obiettivo principale di questo protocollo è stabilire modelli di sensibilità al dolore sperimentale tra soggetti con SCD rispetto ai controlli afroamericani sani. Inoltre, un'analisi esplorativa determinerà se l'aumento della sensibilità al dolore sperimentale è correlato alla frequenza e all'intensità del dolore clinico in quelli con SCD. Una volta stabilito un modello atteso di fenotipi sperimentali del dolore per una coorte con SCD, esploreremo ulteriormente il ruolo delle varianti genetiche GCH1 nella percezione sperimentale del dolore e nella funzione vascolare. In caso di successo, un obiettivo secondario a lungo termine è quello di stabilire una coorte di pazienti sufficientemente ampia con fenotipi di dolore sperimentale per futuri studi genetici esplorativi per studiare il ruolo di altri loci che potrebbero influenzare la sensibilità al dolore sperimentale e la funzione vascolare nella SCD.