L'évaluation de l'innocuité des combinaisons de médicaments contre l'hypertension pulmonaire à haute altitude

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent donner leur consentement éclairé écrit à la participation à l'étude avant le dépistage. Le consentement sera documenté par la signature datée du sujet
2. Les sujets doivent être des volontaires masculins et féminins adultes non fumeurs en bonne santé âgés de 18 à 40 ans, avec un IMC de 18 à 30 kg/m2 et pesant au moins 68 kg. L'état de santé des sujets sera déterminé par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, l'électrocardiogramme, la chimie du sang, l'hématologie et l'analyse d'urine effectuée lors du dépistage.
3. Les sujets doivent être disposés à jeûner au moins 8 heures avant le dépistage.
4. Les sujets doivent être disposés à s'abstenir d'alcool et d'aliments et de boissons contenant de la xanthine (par exemple, café, thé et colas) à partir de 48 heures avant l'heure d'admission à l'unité de recherche clinique et jusqu'au dernier échantillon PK de médicament administré le jour 1 , 7 et 14 est tiré après 24 heures.
5. Les sujets doivent être disposés à rester dans l'unité de recherche clinique en continu pour la partie hospitalière de l'étude, de l'admission à la sortie.

6. Les femmes en âge de procréer doivent être :

   1. Chirurgicalement stérile (ablation des ovaires et/ou de l'utérus au moins 12 mois avant l'administration)
   2. Naturellement ménopausée (arrêt spontané des règles) pendant au moins 24 mois consécutifs avant l'administration du jour -1, avec un taux de FSH au moment du dépistage ≥ 40 mUI/mL.
7. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 48 heures suivant la réception du médicament à l'étude et doivent accepter d'éviter une grossesse pendant l'étude et pendant un mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
8. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'éviter une grossesse pendant l'étude et pendant trois mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
9. Les sujets doivent accepter de ne pas donner de sang, de plasma, de plaquettes ou de tout autre composant sanguin pendant l'étude et pendant 4 semaines après la dernière dose.
10. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 12 semaines après la dernière dose.

Critère d'exclusion

Les personnes répondant à l'UN des critères suivants seront exclues de l'étude :

1. Sujets dont les résultats de laboratoire se situent en dehors de la plage normale, s'ils sont considérés comme cliniquement significatifs par l'investigateur. De plus, les sujets doivent avoir un hématocrite et une concentration d'hémoglobine normaux et être ≥ 36 % et ≥ 12,0 g/dL, respectivement, et une concentration plasmatique de potassium d'au moins 3,9 mmol/l.
2. Une capacité mentale qui est limitée dans la mesure où le sujet ne peut pas donner son consentement légal ou comprendre les informations concernant les effets secondaires du médicament à l'étude.
3. Abus actuel de drogues ou d'alcool ou ayant des antécédents d'abus de drogues ou d'alcool au cours des deux dernières années.
4. Refus ou incapacité de se conformer au protocole, ou de résider dans l'unité d'hospitalisation pendant la période requise, ou de coopérer pleinement avec l'investigateur principal et le personnel du site.

5. Utilisation de l'un des éléments suivants :

   1. Tout médicament concomitant, y compris les hormones contraceptives orales. Sujets qui ont reçu des médicaments systémiques prescrits ou non prescrits (en vente libre [OTC]), des médicaments topiques ou des suppléments à base de plantes dans les 14 jours à compter du jour 1. Le millepertuis (hypericine) ne doit pas avoir été pris pendant au moins 30 jours avant la période 1, jour 1.
   2. Tous les médicaments, aliments ou substances connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs puissants des enzymes CYP (également appelées enzymes du cytochrome P450); en particulier CYP 1A2 ou Pgp dans les 30 jours précédant la Période 1, Jour 1.
6. Anomalie ECG cliniquement significative de l'avis de l'investigateur.
7. Signes vitaux ou valeurs de laboratoire cliniquement significatives lors de la visite de dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, feraient du sujet un candidat inapproprié pour l'étude.
8. A pris tout autre médicament expérimental au cours des 30 jours précédant la visite de sélection ou participe actuellement à un autre essai clinique expérimental.
9. A fait un don important (y compris du plasma) ou a eu une perte de sang importante dans les 30 ou 90 jours précédant la Période 1, Jour 1.
10. Antécédents ou manifestation de troubles neurologiques, gastro-intestinaux, rénaux, hépatiques, cardiovasculaires, psychologiques, pulmonaires, métaboliques, endocriniens, hématologiques ou autres troubles médicaux cliniquement significatifs.
11. Sujets porteurs de l'antigène de surface de l'hépatite B (HbsAg), de l'anticorps de l'hépatite C ou de l'anticorps du VIH.
12. Maladie mentale ou physique grave au cours de la dernière année.
13. Sujets masculins qui consomment plus de 28 unités d'alcool par semaine et sujets féminins qui consomment plus de 21 unités d'alcool par semaine (une unité d'alcool équivaut à 250 ml de bière, 100 ml ou un verre moyen de vin ou 25 ml de spiritueux ) ou les sujets qui ont des antécédents significatifs d'alcoolisme ou d'abus de drogues/produits chimiques au cours des 2 dernières années.
14. Ne pas accepter de s'abstenir d'alcool, de cola, de thé, de café, de chocolat et d'autres boissons/aliments contenant de la caféine à partir de 2 jours avant chaque prise et pendant tout le confinement.
15. Résultats positifs aux tests de dépistage des drogues, de la cotinine ou de l'alcool lors du dépistage ou de l'évaluation pré-dose à l'enregistrement.
16. Sujets qui ont utilisé des produits du tabac ou des produits contenant de la nicotine (y compris des aides au sevrage tabagique, telles que des gommes ou des patchs) dans les 12 mois précédant la Période 1, Jour 1.
17. Femmes en âge de procréer qui sont enceintes (selon les résultats des tests) ou qui allaitent.
18. Sujets ayant des antécédents d'hypersensibilité ou de réaction idiosyncrasique à l'un des produits administrés au cours de l'étude.
19. Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, ne devraient pas participer à l'étude.
20. Sujets ayant des antécédents de syncope inexpliquée ; c'est-à-dire un dysfonctionnement autonome.
21. Sujets ayant des antécédents d'hypotension, y compris d'hypotension orthostatique.
22. Manque de capacité à comprendre le norvégien oral et/ou écrit.
23. Antécédents d'hypersensibilité sévère ou de réaction allergique aux médicaments à l'étude.
24. Non-acceptation de s'abstenir de pamplemousse et de jus de pamplemousse ainsi que d'oranges et de jus d'orange à partir de 10 jours avant la première dose et tout au long de l'étude.
25. Antécédents de maladie cliniquement significative dans les 4 semaines précédant le jour 1.
26. Réception d'une transfusion ou de tout produit sanguin dans les 90 jours précédant la Période 1, Jour 1.
27. Antécédents de participation à une autre étude expérimentale ou qui ont participé à une étude expérimentale au cours des 30 derniers jours précédant la Période 1, Jour 1.