A avaliação de segurança de combinações de medicamentos contra hipertensão pulmonar de alta altitude

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem dar consentimento informado por escrito para a participação no estudo antes da triagem. O consentimento será documentado pela assinatura datada do sujeito
2. Os indivíduos devem ser voluntários saudáveis, não fumantes, do sexo masculino e feminino, com idade entre 18 e 40 anos, IMC de 18-30 kg/m2 e peso mínimo de 68 kg. O estado de saúde dos indivíduos será determinado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais, eletrocardiograma, química do sangue, hematologia e urinálise realizados na triagem.
3. Os indivíduos devem estar dispostos a jejuar no mínimo 8 horas antes da triagem.
4. Os indivíduos devem estar dispostos a se abster de álcool e alimentos e bebidas que contenham xantina (por exemplo, café, chá e colas) de 48 horas antes do momento da admissão na unidade de internação de pesquisa clínica e até a última amostra farmacocinética do medicamento dada no dia 1 , 7 e 14 é sorteado após 24 horas.
5. Os indivíduos devem estar dispostos a permanecer na unidade de pesquisa clínica continuamente durante a parte de internação do estudo, desde a admissão até a alta.

6. As mulheres que não têm potencial para engravidar devem:

   1. Cirurgicamente estéril (remoção de ambos os ovários e/ou útero pelo menos 12 meses antes da dosagem)
   2. Naturalmente pós-menopáusica (interrupção espontânea da menstruação) por pelo menos 24 meses consecutivos antes da dosagem no Dia -1, com um nível de FSH na triagem de ≥ 40 mIU/mL.
7. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 48 horas após receber o medicamento do estudo e devem concordar em evitar a gravidez durante o estudo e por um mês após a última dose do medicamento do estudo.
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem concordar em evitar a gravidez durante o estudo e por três meses após a última dose do medicamento do estudo.
9. Os indivíduos devem concordar em não doar sangue, plasma, plaquetas ou quaisquer outros componentes sanguíneos durante o estudo e por 4 semanas após a última dose.
10. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 12 semanas após a última dose.

Critério de exclusão

Os indivíduos que atenderem a QUALQUER UM dos seguintes critérios serão excluídos do estudo:

1. Indivíduos com resultados laboratoriais fora da faixa normal, se considerados clinicamente significativos pelo Investigador. Além disso, os indivíduos devem ter hematócrito e concentração de hemoglobina normais e ser ≥ 36% e ≥ 12,0 g/dL, respectivamente, e concentração plasmática de potássio de pelo menos 3,9 mmol/l.
2. Uma capacidade mental limitada na medida em que o sujeito não pode fornecer consentimento legal ou entender informações sobre os efeitos colaterais do medicamento do estudo.
3. Atualmente abusando de drogas ou álcool ou com histórico de abuso de drogas ou álcool nos últimos dois anos.
4. Relutância ou falta de capacidade de cumprir o protocolo, ou de residir na unidade de internação durante o período de tempo necessário, ou de cooperar totalmente com o Investigador Principal e o pessoal do centro.

5. Uso de qualquer um dos seguintes:

   1. Qualquer medicação concomitante, incluindo hormônios contraceptivos orais. Indivíduos que receberam qualquer medicamento sistêmico prescrito ou não prescrito (sem receita [OTC]), medicamentos tópicos ou suplementos de ervas dentro de 14 dias a partir do Dia 1. Erva de São João (hipericina) não deve ter sido tomada por pelo menos 30 dias antes do Período 1, Dia 1.
   2. Quaisquer drogas, alimentos ou substâncias conhecidas por serem fortes inibidores ou fortes indutores das enzimas CYP (também conhecidas como enzimas do citocromo P450); especialmente CYP 1A2 ou Pgp dentro de 30 dias antes do Período 1, Dia 1.
6. Anormalidade de ECG clinicamente significativa na opinião do investigador.
7. Sinais vitais ou valores laboratoriais clinicamente significativos na visita de triagem que, na opinião do investigador, tornariam o sujeito um candidato inadequado para o estudo.
8. Tomou qualquer outro medicamento experimental durante os 30 dias anteriores à visita de triagem ou está participando de outro ensaio clínico experimental.
9. Fez qualquer doação significativa (incluindo plasma) ou teve uma perda significativa de sangue dentro de 30 ou 90 dias antes do Período 1, Dia 1.
10. História ou manifestação de distúrbios neurológicos, gastrointestinais, renais, hepáticos, cardiovasculares, psicológicos, pulmonares, metabólicos, endócrinos, hematológicos ou outros distúrbios médicos clinicamente significativos.
11. Indivíduos que são portadores do antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg), anticorpo da hepatite C ou anticorpo do HIV.
12. Doença mental ou física grave no último ano.
13. Indivíduos do sexo masculino que consomem mais de 28 unidades de álcool por semana e indivíduos do sexo feminino que consomem mais de 21 unidades de álcool por semana (uma unidade de álcool equivale a 250 mL de cerveja, 100 mL ou um copo médio de vinho ou 25 mL de destilados ) ou aqueles indivíduos que têm uma história significativa de alcoolismo ou abuso de drogas/produtos químicos nos últimos 2 anos.
14. Falha em concordar em se abster de álcool, cola, chá, café, chocolate e outras bebidas/alimentos com cafeína 2 dias antes de cada dose e durante o confinamento.
15. Resultados positivos nos testes de triagem para drogas de abuso, cotinina ou álcool na triagem ou na avaliação pré-dose no check-in.
16. Indivíduos que usaram produtos de tabaco ou produtos contendo nicotina (incluindo auxiliares para parar de fumar, como gomas ou adesivos) nos 12 meses anteriores ao Período 1, Dia 1.
17. Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas (com base nos resultados dos testes) ou que estejam amamentando.
18. Indivíduos com histórico de hipersensibilidade ou reação idiossincrática a qualquer um dos produtos administrados durante o estudo.
19. Sujeitos que, na opinião do Investigador, não deveriam participar do estudo.
20. Indivíduos com histórico de síncope inexplicável; ou seja, disfunção autonômica.
21. Indivíduos com histórico de hipotensão, incluindo hipotensão ortostática.
22. Falta de habilidade para compreender o norueguês verbal e/ou escrito.
23. História de hipersensibilidade grave ou reação alérgica à medicação em estudo.
24. Falha em concordar em se abster de toranja e suco de toranja, bem como de laranja e suco de laranja, 10 dias antes da primeira dose e durante todo o estudo.
25. História de doença clinicamente significativa dentro de 4 semanas antes do Dia 1.
26. Recebimento de uma transfusão ou qualquer produto sanguíneo dentro de 90 dias antes do Período 1, Dia 1.
27. Histórico de participação em outro estudo investigativo ou que tenha participado de um estudo investigativo nos últimos 30 dias antes do Período 1, Dia 1.